恩替卡韦治疗乙肝相关性肝病的临床研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 恩替卡韦治疗乙肝相关性肝病的临床研究进展 滨州医学院 256603 迄今为止，HBV 感染仍为全球肝病的主要致病因素，病毒复制活跃的慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB））易进展为慢加急性肝衰竭（约占慢乙肝的1%）、肝硬化（约占慢乙肝的2%～10%）及肝细胞癌（约占慢乙肝的l％～5％）等严重肝病[1]。全球每年约有100万人死于以上严重肝病。目前全球已批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物仍然仅有干扰素类(IFN)和核苷(酸)类似物。干扰素类虽有固定疗程，但因其副作用大，对肝功能损伤较重的慢乙肝及慢加急性肝衰竭、肝硬化及肝癌患者并不适用。核苷类似物的药物包括拉米夫定（LAM Lamivudine）、阿德福韦（ADV Adefovir Dipivoxil）、恩替卡韦（ETV， entecavir）、替比夫定（LDT telbivudine）、替诺福韦酯(TDF Tenofovir Disoproxil Fumarate)等。既往多采用拉米夫定治疗乙型肝炎，但因此药病毒耐药率高，且不良反应明显，已逐渐被弃用，替比夫定也同样因为同样原因而未被临床广泛采用。阿德福韦酯凭借其价格相对较低、病毒耐药率较拉米夫定低的优势，一度取代拉米夫定成为使用最广泛的抗病毒药物，随着应用时间的延长，临床专家们发现阿德福韦酯出现肾毒性和低磷性骨软化症几率偏高，而逐渐开始考虑其他抗病毒药物。替诺福韦虽效果好，耐药率低，甚至对其他核苷类似物耐药的慢乙肝患者都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好，曾有学者观察八年都未发现耐药病例[1]，但因其价格昂贵，在我国难以推广。恩替卡韦作为新型的抗病毒药物，具有较强的抗病毒作用，耐药发生率最低，且价格相对可让广大民众接受的特点逐渐在临床得到广泛应用，并已成为慢乙肝治疗指南的首选抗病毒药物。 ETV为环戊酰鸟苷类似物，其作用机理为：在体内转化为有活性的三磷酸盐，以HBV-DNA聚合酶和反转录酶为作用靶点，并通过抑制前基因组RNA逆转录，来控制其HBV-DNA负链的复制，进而抑制正链合成，以阻断HBV-DNA的延伸和装配[2]。其药代动力学为：ETV为口服药物，口服后约0.5～1.5 小时便可达到血浆峰浓度，生物利用度gt; 70%，最终经肾脏排泄。ETV清除率与内生肌酐清除???（creatinine clearance，Ccr）成正比相关，故肾功有异常的患者需参照药品说明书调整用量或用药间隔。ETV在肝功能失代偿患者中的药代动力学与肝功能正常患者比对中并无统计学差异，因此肝功能失代偿患者无需因此调整ETV的用药方案[3]。 对于已进展为慢加急性肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌的患者，随着临床应用的推广，恩替卡韦也表现出了它的优势和效果。甚至也有国内外专家应用恩替卡韦对慢性乙肝病毒携带者的抗病毒治疗问题进行了研究，恩替卡韦同样表现出了它令人满意的近期效果。 一：恩替卡韦对慢性乙肝病毒携带者的疗效及安全性研究： 随着无创肝纤维化检测的出现，国内有研究发现病毒复制活跃但肝功正常者，有1／6～1／3患者肝脏有中度甚至重度的炎症反应和纤维化，已经需要抗病毒治疗 [4]。颜成果等经过国内小样本1年的统计表明，恩替卡韦治疗慢性HBV携带者与慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效无明显差异，也未发生肝、肾、甲状腺功能等损害、骨髓抑制、横纹肌溶解等药物相关性不良事件，有良好的近期疗效[5]。向以往公认的病毒复制活跃但肝功正常者不需要抗病毒治疗的观点提出了挑战。其远期疗效和安全性等尚有待于进一步扩大样本量长时间的深入研究。 二：恩替卡韦对慢加急性肝衰竭的疗效及安全性研究： 关于慢加急性肝衰竭，目前倾向于“二次打击”学说，HBV诱发的免疫损伤视为初次打击；第二次打击以肠源性内毒素血症为核心诱发炎性细胞因子参与，造成了急性肝衰竭的病理的继发性损伤。肝衰竭病死率高，早期积极干预可明显改善预后、提高生存率并可降低肝移植后乙肝复发的几率。因其肝功能已严重受损，应选择见效快、副作用小的核苷类抗病毒药物，ETV仍为首选。 欣等的研究提示：在早期及中期肝功能衰竭患者中使用恩替卡韦抗病毒治疗能提高患者生存率，在晚期患者中两组生存率并无明显差异[6]。 对于急性、亚急性肝衰竭患者，即使抗病毒过程中HBsAg、及HBV DNA均已低于检测下限，也只能说明在现有技术条件下无法进一步检测，并不代表体内HBV完全清除，因此抗病毒治疗应持续至HBsAg发生血清学转换。 对于慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者常为终生用药。就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗[1]。 故而，符合抗病毒指征的肝衰竭患者应及时抗病