药物化学9-12.ppt

β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素等 氯霉素类 β-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团 β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大 使化学性质不稳定,易发生开环,导致失活 粘肽转肽酶不可逆抑制剂 竞争性地和酶活性中心以共价键结合, 阻碍细菌细胞壁形成。 经典的β-内酰胺抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非经典的β-内酰胺抗生素 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环β-内酰胺（Monobactam） 1. 青霉素　 苄青霉素，青霉素G，盘尼西林 青霉素的缺点 对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 耐药性（被β-内酰胺酶酶解） 有严重的过敏性反应 延长作用时间的方法 与丙磺舒合用 降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间 普鲁卡因青霉素 羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin 耐酸的半合成青霉素 6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团 降低了侧链-CONH-上O的负电荷，阻止了它向β-内酰胺环的-CO-转移电荷。 如非奈西林(Phenethicillin)等，现已少用。 耐青霉素酶的半合成青霉素 6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团 阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。 广谱的半合成青霉素 在6位侧链上的酰基α-位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等 如氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等 2.头孢菌素 　 四元β-内酰胺环并六元氢化噻嗪环 Cephalosporins比Penicillins更稳定 “四元环骈六元环” 的环张力较小 C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭 天然品:头孢菌素C 对酸稳定，可以口服，毒性较小，但吸收差，抗菌效力低 C-３位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团 易接受亲核试剂进攻，C-3位乙酰氧基带负电荷离去，β-内酰胺环开环失活; C-3位乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解而代谢失活。 提高稳定性的方法 C-7位侧链的改造 C-3位取代基的改造 结构改造的位置 头孢氨苄　 先锋霉素Ⅳ，头孢力新 Penicillins 结构改造的经验：将Ampicillin的侧链与7-ACA相接; 将C-3位的乙酰氧甲基换成甲基,更稳定，且口服吸收好. 头孢克洛 头孢氨苄的C-3位换成氯原子; 对革兰氏阴性菌作用强,耐酸，可口服给药。 头孢呋辛 7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基 对G+和G-活性都居中,对β-内酰胺酶稳定。 2-羧基成酯（头孢呋辛酯）可口服。 头孢拉定 将头孢氨苄7-侧链上的苯环用1，4-二氢化苯环取代； 对G+效果好，尤其对耐药金葡菌和耐药杆菌有效，可口服或注射给药。 头孢西丁 7位α-甲氧基 β-内酰胺酶稳定性高 头孢噻肟钠　 第三代Cephalosporin 高度耐酶和广谱 7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基 对β-内酰胺酶有高度的稳定作用 连有一个2-氨基噻唑的基团 可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 立体活性和稳定性 甲氧肟基通常是顺式构型（Cis） Cis：Trans = 40～100倍 光照，顺式向反式异构体转化 钠盐水溶液紫外光照45分钟，50%转化为反式体； 4小时后，可达到95%的损失。 第四代头孢菌素 3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。 氧头孢类 拉氧头孢：第一个上市的氧头孢烯类药物，活性与头孢三代相似，强效，广谱，对β-内酰胺酶稳定，血药浓度比较高而持久。 头孢菌素过敏反应 比Penicillins过敏反应发生率低 彼此不引起交叉过敏反应 Cephalosporins过敏反应中没有共同的抗原簇， β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇 3.非经典β-内酰胺抗生素 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂 针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而开发对β-内酰胺酶有很强的抑制作用 同时也具抗菌活性 β-内酰胺酶 细菌产生的保护性酶 产生耐药性的主要原因 克拉维酸钾:氧青霉烷类 棒酸 棒酸的环张力比Penicillins要大得多 更易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 奥格门汀 克拉维酸 + 阿莫西林 Augmentin 克拉维酸的抗菌活性微弱，单独使用无效 常与青霉素类药物联合应用以提高疗效 治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染 舒巴坦钠 青霉烷砜钠 不