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TSH-R自身抗体的临床应用 作者Roberto Rocchi, MD 甲状腺自身免疫病是人类最常见的自身免疫性疾病。临床表现有毒性弥漫性甲状腺肿（格雷夫斯氏病Granes’ disease, GD）、格雷夫斯氏眼病（Granes’ ophthalmopathy, GO）、桥本氏甲状腺炎和特发性粘液水肿。GD的特点是产生抗甲状腺刺激激素（TSH）受体（TSH-R）的自身抗体，常导致甲状腺功能增强，临床表现为甲状腺功能亢进。 GD是碘充分地区甲状腺功能亢进最常见的原因。其典型表现是甲状腺肿大（甲状腺肿）、甲状腺功能亢进症状、眼病（3％－5％患者较严重），较少见的还有胫骨前的粘液水肿和肥大性肺性骨关节病（acropachy）。美国每年GD患者约为千分之二，大多为30－40岁妇女（男：女为1：7）。 GD的其它免疫学特点与其他自身免疫性甲状腺病相同，如甲状腺有淋巴细胞浸润、与主要组织相容性复合体（MHC）的一些单元型（haplotype，即一条染色体或一条DNA分子的基因型）有关、呈家族性出现和存在抗其他甲状腺抗原的抗体如甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体等。 TSH-R的结构和功能 TSH-R是一种膜糖蛋白，主要在甲状腺滤泡细胞上表达。它是G蛋白偶联、七跨膜区受体超家族中的一员。七跨膜区受体亦包括黄体生成素受体和卵泡刺激素受体。TSH-R位于第14号染色体，由10个外量子基因编码。成熟TSH-R蛋白包括744个氨基酸，分子量为82KDa。功能性TSH-R的表达需要转录后修饰，包括细胞外区域中6个天冬酰胺残基的糖基化。TSH-R的糖类含量相当于其分子量的30％。 作为完整全受体（holoreceptor）的成熟TSH-R首先出现在浆膜上。然后在细胞表面分裂为以二硫键连接的二个亚单位。以9个外量子编码的氨基端A亚单位位于细胞外，由396个氨基酸组成（图1）；羧基端B亚单位由第10个最大的外量子编码形成七跨膜区功能域和胞质尾。A单位负责识别和结合其配体即TSH。TSH是调节甲状腺滤泡细胞功能的主要因子，最终使其分泌甲状腺素。 图1.具有TSH-R功能特性的TSH受体示意图 过去几年有人提出过TSH-R激活的一些机制。实际上，最可能接受的描述TSH-R可能活化的模型是通过结合TSH，破坏外功能域和跨膜功能域之间的相互关系，导致一个裂解“开放”和细胞内信号随后发起的活化构形。“密闭”构形代表TSH-R的非活性状态。跨膜B亚单位导致细胞内信号经cAMP产生，随后活化腺苷酸环化酶及活化磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶A信号传导系统。 PLC的活化调节了H2O2产生和甲状腺球蛋白的碘化过程，而蛋白激酶A的磷酸化增加碘的摄入以及甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白的合成。不过目前双重信号系统的生理学意义尚不清楚。 TRAb的产生和与TSH-R的结合 TSH-R是GD的主要自身抗原。近来研究表明TSH-R裂解可导致一些细胞外A亚单位的脱落。脱落的A亚单位是人血液中循环抗原的活化TSH-R胞外域的来源。TSH-R A单位的脱落在破坏循环耐受和引发GD方面非常重要。已经证实TSH-R抗体（TRAb）可以呈现功能异质性。TSH-R上具有功能性刺激活性的TRAb称甲状腺刺激抗体（TSAb）。TSAb可以模仿促甲状腺素的作用来刺激甲状腺细胞。相反，TSH封闭抗体（TSHBAb）能与TSH-R结合，因而可导致封闭甲状腺细胞的TSH介导活性。GD患者可兼有刺激性自身抗体和封闭性自身抗体。一个患者不同抗体的量或亲和性可决定甲状腺功能的功能性平衡。自身免疫性甲亢患者的TSAb是占优势的。很多研究已经确定了可与TSH和自身抗体结合的TSH-R上的表位。TSAb的大多数表位是位于细胞外域（extracellular domain）的氨基端区域，而TSHBAb的表位则位于胞外域（ectodomain）的羧基端（图1）。然而由于TSAb和TSHBAb能在同一GD患者血中共存，所以要解释这些发现是非常困难的。 TRAb测定 TRAb可用两种方法测定：1. 体外测定法称TBII（TSH结合抑制免疫球蛋白），即检测放射标记TSH与其受体结合的抑制性。2. 生物学测定法检测TRAb对TSH-R信号途径的功能性效果（刺激或抑制）。 TBII测定传统上采用重组人TSH-R稳定转染的猪甲状腺或中国仓鼠卵细胞的膜浸出液。最近costagliola等介绍了一种新的固相放射免疫法，即将采用DNA重组技术制备的全长度人TSH-R固定于试管表面，该方法的重复性和敏感性均明显优于传统方法。总体说来，TBII测定不能区别刺激性TRAb和封闭性TRAb。用测TBII的前述两种方法测GD甲亢患者的阳性率为76％－95％，与TSAb活性呈正相关。而用costaglida的新方法则其灵敏度可提高至99％，同时还可继续