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第五章 药物代谢 大多数药物 — 氧化反应，代谢主要途径 参与物质：细胞色素P450、辅酶II（NADPH）、分子氧、Mg 2+、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等 肝微粒体混合功能氧化酶系统 作用特点： 反应特异性不强，专一性低：不仅可对许多脂溶性高的药物发挥酶促作用，也能对一些内源性生理物质起酶促作用。可催化多种反应：N-去烷基，O-去烷基，等。 需要分子氧和NADPH的参与 可受多种药物的诱导和抑制 个体差异很大 肝提取率—ER（0~1） 在肝细胞内随胆汁排出 + 药酶代谢的药物比例。 肝清除率—Clh 第一相反应 氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。 ----微粒体酶系催化的反应 ----非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等 还原反应 水解反应 第二相反应 即结合反应 与葡萄醛酸结合：-醚型或O-葡糖醛酸苷、酯型葡萄醛酸苷、硫醚或S-葡萄酸苷、N-葡糖醛酸苷 与硫酸结合 乙酰化结合 氨基酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化：O-甲基化、N-甲基化 结 束 谢谢！ * * 本章要求 掌握药物代谢的主要途径、部位与过程 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法 第五章 药物代谢 第一节 概述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢和制剂设计 第一节 概述 代谢（metabolizing,biotransformation）： 大多数药物：极性增加 失活、活性降低、活性增强、激活、产生毒性代谢物 不代谢，以原型排出 药物代谢 → → 药效强弱，持续时间长短，影响用药安全性 代 谢 I相 II相 药物 结合 药物 无活性 活性?或? 结合 结合 药物 亲脂 亲水 排泄 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统 二、药物代谢的部位 三、首过效应与肝提取率 一、药物代谢酶系统 代谢： ↗ 自发进行 ↘ 酶催化 酶（细胞内）：内质网、微粒体、胞液、溶酶体、核膜、胞浆膜等 酶系统：微粒体酶系—肝脏 非微粒体酶系—肝脏、血液 及其他组织 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶系 存在部位：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜 ----肝微粒体混合功能氧化酶系统（单加氧酶、肝药酶 ） 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统 细胞色素P450酶系 是一组由结构和功能相关的超家族 (superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶 其催化的总反应是: 目前其成员已发现600多种，分为132个家族，其成员氨基酸序列同源性40%的属于同一家族，60%的属于同一亚家族 CYPs NADPH+H++O2+R-H ? NADP++H2O+R-OH 细胞色素P-450 (CYPs) 药物氧化过程中细胞色素P-450的循环 S S S S S S CATALYTIC CYCLE OF CYP450 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统 一、药物代谢酶系统 （二）非微粒体酶系 存在部位：肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜等 药物 — 结构类似于体内正常物质、脂溶性较小，水溶性较大的，少数 第二节 药物代谢酶和代谢部位 二、药物代谢的部位 第二节 药物代谢酶和代谢部位 与组织血流量与酶分布有关 肝：血流量高，活性酶多 —最重要 胃肠道：口服药物AUC小于静注 血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑等 三、首过效应与肝提取率 首过效应 在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。 生物利用度低—硝酸甘油、阿司匹林等 改变给药途径—舌下、直肠、透皮等 第二节 药物代谢酶和代谢部位 三、首过效应与肝提取率 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第一相反应：引入官能团的反应 第二相反应：结合反应 脂溶性药物 ? 氧化、还原、水解 ? 引入极性基团?水溶性增加 内源性物质 + 极性基团 ? 结合物 （药物、代谢产物） 第四节 影响药物代谢的因素 一、给药途径的影响 与“首过效应”有关 普萘洛尔： 口服 ? 静注， 2~5倍 （130页） 异丙基肾上腺素：口服 ? 静