嘧菌酯的生产工艺设计.doc

目 录一、目标化合物的概述 1 二、目标化合物已有合成路线简介 2 三、目标化合物已有合成路线优劣分析 5 四、目标化合物新合成路线设计 6 五、嘧菌酯工艺流程设计及工艺流程操作简述 6 七、总结 9 参考文献 11 一、目标化合物的概述 产品名称、化学结构及理化性质 嘧菌酯(实验代号ICIA 5504，通用名称Azoxystrobin，商晶名Amistar，Heritage，Quadns(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌哑纲和半知菌纲类)病害，如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、黑腥病、霜霉病、稻瘟病等，与目前已有的杀菌剂无交互抗性[1]。 化学名称：E-2一【2-【6．(2)嘧啶-4．氧基】．苯基-】．3．CA名：Benzeneacefic acid(E)-2一[[6-(2-cyanophenoxy)-4-pyrimidinyl]oxy]一a-(methyoxymethylene)一·methyl ester。CAS131860．33．8 纯品为白色同体，熔点116℃(114~116℃)，相对密度1．34(20℃)1．1×10 7Pa(25)，分配系数(20℃)igP=2．5(20℃)水69／L11～17d。LD50(雄、雌)s000mg，lCgLD502000mgrKg，本品对兔眼睛和皮肤轻微刺激，无致畸、致突变、致癌作用：鹌鹁经口LD502000mg／Kg(鹌鹑、野鸭)LC505200mg／Kgb和c1间电子转移抑制线粒体的呼吸。对脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。具有保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性。 二、目标化合物已有合成线路简介 合成嘧菌酯的路线主要分成以下两种： 第一种是先合成(E)．3．2．(2．)二丙烯酸甲酯(5)，4，6．、2_4，6．2一氰基苯酚反应后再与化合物5反应得到原药[5]。 中间体5的合成是合成嘧菌酯的关键。文献报道化合物4有四种合成路线。 中间体5的合成路线一[6]： 中间体5的合成路线二[7]： 中间体的合成路线三[8]： 中间体的合成路线四[9]： 嘧菌酯的合成路线一[10]： 嘧菌酯的合成路线二[11]： 三、目标化合物已有合成线路优劣分析 方法一是将邻羟基苯乙酸酯化，生成邻羟基苯乙酸甲酯，再用苄基溴保护羟基，得到2．苄氧基苯乙酸甲酯：然后在无水DMF中，氢化钠作用下与甲酸甲酯(或其他甲酰化试剂)反应，得到(E)一3．羟基-2．【(2-苄氧基)苯基]丙烯酸甲酯；甲基化后得到(E)-3一甲氧基．2．【(2-苄氧基)苯基】丙烯酸甲酯；后加入催化剂(Pd／C)，加压氢化，脱保护基得到中间体(E)．3．甲氧基．2．(2．羟基苯基)．丙烯酸甲酯。该路线合成步骤较多，其中从2．苄氧基苯乙酸甲酯反应得到(E).3-甲氧基-2-[(2-苄氧基)苯基1丙烯酸甲酯的反应收率只有17％，而且路线中需要用到硫酸二甲酯等剧毒物品，所以不适宜工业化。 方法二这条路线也是以邻羟基苯乙酸为起始原料，首先，以甲苯为溶剂，加入少量冰乙酸，自身酯化成环得到苯并呋喃．2(3H)．酮；再和原甲酸三甲酯、乙酸酐反应得到3甲氧基)亚甲基苯并呋喃．2(3H)一酮；然后直接开环就可以得到中间体5，或者直接加入4，6．二氯嘧啶，在开环同时进入下一步反应。与路线一相比，此路线的合成步骤少，且文献报道的各步收率也比路线一要高，各种反应试剂易得，毒副作用小，反应设备简单，适合于工业化[12]。但最后一步反应收率不高，使得总产率较低。 四、目标化合物新合成线路设计 本文着重对方法二进行研究，以邻羟基苯乙酸为起始原料，首先生成甲酯，然后与4,6．二氯嘧啶发生亲核取代反应，生成物经甲氧烯化反应，再与水杨腈反应生成终产物嘧菌酯。与路线一比较，该路线不经呋喃酮中间体，减少了合成步骤，避免了呋喃酮对人体的伤害。与路线二比较，该路线将甲氧烯化反应提前，提高反应产率[13]。 设计新的合成路线如下： 五、嘧菌酯工艺流程设计及工艺流程操作简述 1、工艺流程设计 本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为四个工段，包括缩合、甲化、还原、酰化、环合五个单元反应，和离心分离、压滤、脱色、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示[14]： 2、工艺流程操作简述[15] ①2，4，6—二羟基嘧啶的合成 往50ml三口瓶中加入20ml甲醇、6.5g甲醇钠，搅拌均匀后加入5.5g（0.12mol）甲酰胺，后逐滴加入4g（0.03mol）丙二酸二甲酯，升温至50℃反应，搅拌4h，反应完全后减压回收甲醇，得到粉红色淤浆，加水全部溶解（为透明紫红色溶液）后，质量分数为5%的稀盐酸调节pH值，析出大量黄色固体，过滤、水