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对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解 ? ?????1《程序》的归纳 ??? 从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下： ??? (1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作； ??? (2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）； ??? (3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作： ??? 进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用 ??? [说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。 ??? (4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作： ??? 放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用） ??? [说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。 ? 2对《程序》中无菌过滤系统装置的理解 ??? 《程序》开始的 (如附文图1)列出了医药行业最典型的配液无菌过滤系统的装置，即由无菌容器——通常所用的配液罐或纯水罐等、容器上所安装的呼吸器（“呼吸过滤器”原文为 vent filter）及产品过滤器（“微孔膜过滤器”，原文为product filter）这3种最基本的器件所组成。虽然，在制药过程中各品种乃至各厂家工艺流程不尽相同，但这三种基本的设备配置在生产流程中几乎都是必不可少的。即罐、罐上的呼吸器和微孔膜过滤器。因而此装置对于众多的制剂企业应该是相当之熟悉，所以具有普遍而典型的借鉴意义。 从《程序》的结构和出发点来理解，主要是给我们列示了无菌过滤系统装置在线灭菌的程序，还有灭菌后，在下批次生产前对过滤系统的完整性测试的全过程操作。步骤比较详细，从专业的角度来说，确实值得我们借鉴和学习。从字面上而言，现在业内人士普遍对在线灭菌(SIP)，应该说基本上知道的，但如果谈到SIP的实质，能读透和理解的可能就少之又少了。 ?以无菌过滤器的滤芯（膜）的材料为例，有疏水型和亲水型的两种。疏水型的适合于气体的过滤，而亲水型的则更适宜液体的过滤。 ?疏水型而言，如通常应用在容器的“呼吸器”上的聚四氟乙烯（PTFE）等，其作用是平衡容器的内外压力差，亦即使容器内与容器外大气压力平衡。这是由于通常制剂行业的不少容器并不需要“带压”操作。所以，常压的容器在“进料”（如加入注射用水）操作时，为了能使液体加入容器的同时使容器里占据空间的气体（如空气）能够排出，而不致影响进料，这就需给这些气体一个出路，这就是呼吸器的作用；而当容器内的物料完成了在容器里的工艺过程（如配料中的加热、溶解、混合、冷却等）后，需要输出时，特别是用泵打出时，由于罐内液体容积的减少，占据罐内的空间也减小了，造成空间的“缺位”。如果这时罐内不与外界相通，势必形成罐内压力的降低，即真空状态。这种状态有两个弊病：一是使泵的出料不畅，影响出料的速度和生产效率；二是使罐体承受外压（真空）而有“失稳”（抽瘪）破坏的危险。所以，此时罐上的“呼吸器”就可以让外界的空气由于罐内压力的降低而进来补充，起到了“吸”纳空气的作用，平衡了罐内外的压差，消除了上面所说的可能出现的两个问题。由于呼吸器实际上是一个无菌过滤器，在让气体自由通过的同时，又阻隔了细菌和杂质微粒的作用，得以保持罐内的洁净，即无菌状态,不致因气流的平衡流动受到外界的污染，从而符合GMP。如果在操作上是带有压力的容器，比如是利用压缩气体（空气或氮气）的压力来输送流体物料的，虽然在压料时与外面大气是隔断的，但在放空操作需要达到与大气压平衡时，呼吸器也起到了与上面所述的类似的作用。 ?而大家所熟知的微孔膜过滤器（《程序》中为产品过滤器）则是用来过滤去除料液中的微粒或微生物，使之达到工艺要求的“除菌”过滤器。由于这种过滤器一般用于过滤液体，而液体又以水溶性居多，故为了减少过滤阻力材料多用亲水型的。 ?3对《程序》中过滤系统的清洗灭菌的理解 ?过