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二代测序技术在肿瘤个体化诊疗中的应用 Next Generation Sequencing in Personalized Cancer Treatment 邵建永 中山大学肿瘤医院分子诊断科 2015.10 重庆 第一部分 肿瘤基因组学研究背景 肿瘤研究的转折点： 人类基因组测序 杜尔贝克 （Renato Dulbecco） 肿瘤病毒学家 1975年获诺贝尔生理学和医学奖 “我们永远不可能知道人类基因组序列 … 我可以保证，300年内不可能知道” ！ “A mission impossible!” 想更多地了解肿瘤 ，我们从现在起 必须关注细胞的基因组。 两种选择：要么通过零敲碎打的方 法发现导致癌症的基因 ，要么去测定 整个人类基因组序列 。 肿瘤研究将因对DNA的详细知识而 得到巨大推动 。 5 人类基因组计划（HGP） 美国政府决定于 1990年正式启动HGP ， 预计用 15 年时间，投入 30 亿美元 ，完成 HGP。 由NIH和能源部共同组成“人类基因组研 究所（NHGRI）” 逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与 者包括：美国、英国，法国，日本，中国 等国的科学家。 “A big-biology moon shot” (Science: 309:603 July 29, 2005) “不久NIH宣布先期投入 1亿美元启动肿瘤基因组 计划，整个计划预计花费 15亿美元，历时 10年” 7 肿瘤基因组基础研究 • 外显子组及全基因组测序鉴定肿瘤基因组 中driver genes and pathway • 全基因组测序鉴定肿瘤基因组中病毒整合 • RNA －seq鉴定肿瘤基因组中融合基因 • 单细胞测序了解肿瘤进化演变 8 国际肿瘤基因组计划 2008年，国际癌症基因组联盟(ICGC) 提 出“国际肿瘤基因组计划，目标是要通过国际 合作对50种重要肿瘤，每种肿瘤500例肿瘤组 织和正常对照进行分析解读。 国际肿瘤基因组计划: 目标  全面解析所有重要肿瘤类型的遗传基础  鉴定所有重要肿瘤类型的基因组、转录组和 表观基因组变异图谱 ： 1 (1) 所有重要肿瘤临床样本的大规模采集 (2) 对每一个样本进行完整分析鉴定： • 所有区域的基因组缺失和扩增 • 所有染色体重组 • 人类基因编码区域的突变 • 所有区域的异常甲基化 • 所有的基因表达谱 10 TCGA: “各平台齐头并进，各显神通” 25 种癌症 多种数据类型