mTOR信号通路与_炎_癌_转变.docx

生物化学与生物物理进展Progress in Biochemistry and Biophysics2014, 41(1): 79~86/mTOR 信号通路与“炎-癌”转变 *林骏白晓春 **(南方医科大学基础医学院细胞生物学教研室，广州 510515)摘要 慢性炎症是指刺激因素持续作用或其他原因导致的难以消退的炎症反应．它与许多重大疾病的发生、发展密切相关． 近年来，慢性炎症在癌症发生发展中的关键作用得到普遍认可，其促癌作用的机制已成为当前生命科学研究热点之一．哺乳 动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是接受细胞内外各种信号、调节细胞生长与代谢的关键分子，多 数肿瘤存在 mTOR 通路的过度激活．最近，我们与其他实验室的研究发现 mTOR 通路在“炎 - 癌”转变中起重要作用．本 综述将对慢性炎症与癌症的关系、慢性炎症的促癌作用机制做一概括介绍，重点讨论 mTOR 信号通路介导慢性炎症促癌效 应的作用、机制及未来研究方向，为慢性炎症恶性转化分子机制研究提供新的观点．关键词 慢性炎症，癌症，雷帕霉素靶蛋白学科分类号 R392DOI: 10.3724/SP.J.1206.2013.00432炎症，是机体应对刺激(如病原体入侵、组织 损伤)做出的防御反应，以血管反应为中心，伴随 实质和间质细胞的再生以修复受损组织．通常情况 下炎症反应是可控的，随着致炎因素消失，促炎反 应介质与抗炎反应介质达到平衡，炎症消退，但在 某些特殊情况下，致炎因素持续性低强度刺激，使 炎 症 反 应 持续进行，转为慢性炎症 (chronic inflammation)．这种持续存在、无法消退的炎症也 称为非可控性炎症(non-resolving inflammation)．适 度的炎症反应对机体起保护作用，而慢性非可控性 炎症对机体造成的损伤则远甚于致炎因素本身．研 究表明，慢性炎症与多种恶性肿瘤的发生、进展密 切相关[1]．“炎 - 癌”转变的分子机制是近年肿瘤 基础领域的研究热点之一．哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白(mammalian target of rapamycin， mTOR) 是介导 细胞内外信号调节细胞生长与代谢的关键分子．该 信号通路的过度激活在肿瘤的发生进展中起关键作 用．近来有不少研究报道 mTOR 通路在介导慢性 炎症与肿瘤进展中的作用，这些研究不但加深了对 mTOR 信号通路作用机制的认识，更开拓了对“炎 - 癌”转变分子机制的了解．本综述将在概括性介绍 “炎 - 癌”关系的基础上，重点讨论 mTOR 信号通 路在介导慢性炎症促癌效应中的作用、机制及未来研究方向，为“炎 - 癌”转变分子机制研究提供新 的理论依据．1慢性炎症与癌症早在 1863 年，Rudolf Virchow 就在肿瘤组织 中发现大量淋巴细胞浸润，从而推测炎症在肿瘤的 发生进展中发挥重要作用[2]．150 年后的今天，人 们对慢性炎症与癌症的关系已有了较全面、深入的 认识．1.1慢性炎症与癌症的关系慢性炎症是癌症的重要发病机制之一．研究显 示，仅少数癌症是由生殖细胞系突变(遗传因素)造 成的，而 90%的癌症由体细胞突变及环境因素引 起，其中 20%与慢性感染有关，30%与吸烟及吸入 污染物(如二氧化硅与石棉)有关，35%与饮食有关， 这些环境致癌、促癌因素均可导致不同形式的慢性 炎症[3](表 1)．在慢性感染、自身免疫性疾病或某种 刺激因素的持续作用下，机体某部分炎症持续存在* 国家自然科学基金重大计划资助项目.** 通讯联系人.Tel: 020 E-mail: mailto:baixc15@baixc15@收稿日期：2013-10-10，接受日期：2013-12-13而无法消退(慢性非可控性炎症)，组织细胞的损伤 修复平衡被打破，细胞增殖失去控制，极可能产生 癌变．目前已知肝[4]、膀胱[5]、胃[6]、大肠[7]、前列 腺[8]和甲状腺[9]等组织器官的癌症发病率都与慢性 炎症有关．另外，肿瘤也会引起局部的慢性炎症． 某些炎症因子(如 IL-6[10])及促进炎症反应的转录因 子 ( 如 NF-κB、 STAT3 [11-12] 等 ) 处 于 癌 基 因 RAS、 MYC 及 RET 等的下游，甚至本身即为癌基因(如 在许多肿瘤中呈高表达的促炎转录因子激活蛋白 1 (AP-1)[13])．癌基因突变导致促炎信号通路持续过度 激活，从而使细胞因子、趋化因子分泌增加，进而 募集炎症细胞浸润分泌更多的炎症因子，形成炎性 肿瘤微环境，刺激肿瘤细胞增殖、转移及肿瘤血管 发生．由此可见慢性炎症与肿瘤是互为因果、相互 促进的．Table 1 Examples of