ESS 药物性肝病.ppt

流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 流行病学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害 流行病学 美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％ 药物性肝病定义 药物性肝损医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损包括药物直接或间接所致 药物性肝病概述 900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病 药物性肝病概述 二、药物性肝损害机制 可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制 不可预测性：代谢特异质或过敏特异质 （三）影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄 （一）可预测性 　　直接：细胞毒型 　致肝细胞破坏 　　　　　胆汁淤积型　　胆管上皮细胞破坏 　　间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织　　　　分子，致肝细胞结构破坏，胆管上　　　　皮损伤或干扰胆汁分泌。 （二）特异质反应 不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成 （三）氧应激 无论直接与间接机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O2-） 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，因其有不配对的电子，化学性质甚为活跃，称氧自由基。其能从相邻较稳定分子中捕获一个电子以稳定自身结构，相邻分子因此可成为自由基。 活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。 因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。 氧自由基： O-2 · 超氧化阴离子 H2O2 过氧化氢 OH· 羟自由基 ROS还包括： ONOO－ 过氧亚硝酸阴离子 L· 脂质自由基 R· 烷自由基 RO· 烷氧自由基 ROO· 烷过氧基 NO 一氧化氮 很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 　　如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N--乙酰-对-苯醌亚胺），通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。 对乙酰氨基酚肝损常伴诱导型NO合酶 （iNOS)表达增强 NO产生增加 过氧亚硝酸阴离子ONOO- 增多 以蛋白质酪氨酸残端作为靶位 形成硝基酪氨酸蛋白加合物 造成多蛋白氧化损伤 核苷类抗病毒药靶位是线粒体DNA多聚酶 长期应用可见线粒体肿胀，嵴结构破坏 β氧化抑制，脂肪酸利用障碍 肝组织微血管和肝细胞脂肪变性 　贺普丁说明书：高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染者中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死病例，通常合并严重肝肿大和肝脂肪变性。 遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万 2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人 肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46% 　 CYP多态性产生过多活性中间体醌环氧化物 后者主要与硫酸和葡萄糖醛酸结合代谢 最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST）有遗传多态性。GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。 醌环氧化物积累导致脂质过氧化，线粒体膜机能障碍，并与线粒体蛋白结合产生细胞毒。 药物与活性氧体系的关系 很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N--乙酰-对-苯醌亚胺），通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。 药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤 药物性肝病的临床诊断 困惑 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲~非