第十五章靶向给药(八).pptVIP

第十五章 靶向给药 ;我国药剂学的发展;靶向给药系统的研究在90年代后期以来 我国研究发展较快，发展趋势是利用脂质体、类脂、蛋白质、可生物降解高分子聚合物微囊或微球为载体，将药物包封或嵌人的各种类型的载体系统及前体药物也有应用。 ;靶向给药系统概念（drug targeting delivery system,DTDS): 是利用适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给药系统。一般将病变部位称为靶部位。 靶向给药系统要求：能定位、浓集、控释、无毒可生物降解。 靶向给药系统设计的关键点：给药系统能够对目标靶位具有专一的识别能力、具有可诱导装置、调节药物的释放。;靶向制剂特点;按靶部位的解剖学水平： １. 组织及器官靶向制剂 ２.细胞水平靶向制剂 ３.亚细胞水平靶向制剂;按靶向制剂的靶向机理： 1.被动靶向制剂： 2.主动靶向制剂： 3.物理化学靶向制剂：;被动靶向制剂;主动靶向制剂;物理化学靶向制剂;靶向性评价;被动靶向制剂;脂质体;;脂质体分类;单室脂质体中水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。 多室脂质体中有几层脂质双分子层将被包含的水溶性药物的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层双分子层中。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体；Luvs通过膜 滤后也可得到suvs。 ;;脂质体的组成和结构;;;; 胆固醇(cholesterol)是许多天然生物膜的重要成分，其本身并不形成双分子层结构，但它能以很高的比例参与到磷脂膜中，它与磷脂的摩尔比可达1：1甚至2：1。加入胆固醇可改变磷脂膜的相变温度，从而影响膜的通逐性和流动性。在高于相变温度时，胆固醇导致膜的通透性和流动性下降，在低于相变温度时，胆固醇的加入则引起膜的通透性和流动性增加。因此有人认为胆固醇具有稳定磷脂双分子层功能。 ;脂质体的理化性质;电性 酸性脂质如磷脂酸(PA)和磷脂酰丝氨酸(Ps)等的脂质体有负电荷，含碱性(氨基)物质（如十八胺）的脂质体有正电荷，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性与其药物包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。 ;膜渗透性：脂质体膜具有半透膜的性质，不同分子和离子透过膜的扩散速率不同。水性介质中均有高溶解度的分子易于透过磷脂膜；一些极性分子如葡萄糖或分子量较大的分子通过膜的速率则很小。具中性电荷的小分子如水可以很快通过膜扩散；而带电离子则差异很大，质子和氢氧根离子可很快通过膜，钠离子和钾离子都十分缓慢。随着磷脂脂肪酸链不饱和度的增加，钠离子的通适性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加链长度则分子层膜厚度增加，所有物质的通透性都将有所下降。在相变温度时，质子的通透性增加。 膜渗透性对药物的稳定性和释放有重要影响;脂质体在体内的作用过程;脂交换：脂质体表面脂质和细胞膜发生交换，和脂质体的流动性即相变温度有关。 内吞：是吞噬细胞特别是巨噬细胞将脂质体作为异物吞噬进入溶酶体，将药物浓集于细胞内，使难于通过细胞的药物进入细胞。 融合：是指脂质体脂质和细胞膜融合，使内容物进入细胞。 ;;;脂质体作用特点;降低药物毒性 药物被脂质体包封后，主要被单核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核—巨噬细胞较丰富的器宫中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多，因此如将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药包封成脂质体，可明显降低药物的毒性，如阿霉素脂质体、两性霉素脂质体。 提高药物稳定性 一些不稳定的药物被脂质体包封后受到脂质体双层膜的保护而稳定，有些口服易被胃酸破坏的药物，制成脂质体则可受保护而提高稳定性。 难溶性药物的注射化给药 ;脂质体的制备;;注入法： 乙醇注入法(ethanol injection method): 将脂质的乙醇溶液通过一注射针头快速注入大量的水性介质中。注射压力使乙醇与水充分混合，乙醇在瞬间被稀释，磷脂分子在水相中达到均匀分散，并相互缔形成脂质体。 ;乙醚注入法：乙醚注入法与乙醇注入法不同，它是将与水不相混溶的乙醚溶液通过—注射针头缓慢地注入水相介质，在一定温度下乙醚被蒸发除去，得到教径较大的脂质体。该法如何形成大脂质体的机制尚不清楚。可能是由于溶剂的缓慢蒸发使界面的脂质单分子层最终形成双分于层，双分子层再重叠形成封闭的脂质体。 ;超声波（sonication) 分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇和脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中即制成脂质体混恳液。 超声波仪有探头型与水浴型两种。探头型功率大，耗时少，但探头磨损的金属屑可能污染制剂，或导致类脂降解，同时使溶液产生气雾，这在包封放射性同位素与抗