药物化学 第五章 抗生素-内酰胺课件.ppt

抗 生 素 Antibiotics ?-内酰胺酶的作用示意图 1、天然青霉素：青霉菌培养液 天然青霉素：对G+，某些螺旋体及放线菌有效。 常见半合成青霉素的化学结构式 Cephalosporin C的结构特点 Cephalosporin C的结构特点 Cephalosporin C的结构特点 I是抗菌谱的决定性基团——扩大抗菌谱，提高抗菌活性 II能影响对β-内酰胺酶的稳定性——耐酶 III对抗菌效力有影响。 IV能影响抗生素效力和药物动力学性质。 由链霉菌产生，包括A、B、C三种，其中头霉素C抗菌活性较强，化学结构与头孢菌素C类似，3位为氨基甲酸酯，7α为甲氧基；本品对G-效用较强，对β-内酰胺酶的稳定性优于多数头孢菌素。 氧头孢烯类 Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的β-内酰胺抗生素。 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。　 ? β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。 三、头孢菌素类 (Cephalosporins) 头孢菌素C 头孢菌素N 头孢菌素P 头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素。 天然头孢菌素由头孢菌属中的真菌产生，有头孢菌素C和头霉素C等。 Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。“四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 ? Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。 P-128 3位易代谢而失活 P-128 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。C-３位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。 半合成头孢菌素可进行结构改造的部位 酯化后得到延长作用时间的前药 头 霉 素 P-131 对Ⅱ部位结构改造获得头霉素类，由7α-H变为7α-甲氧基 拉氧头孢(Latamoxef) P-132 Ⅲ部位结构改造产物 头孢甘氨 氨苄西林 阿莫西林 头孢甘氨能抑制绝大多数革兰氏阳性菌和奈 瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌，但常需要 较高浓度。体内易迅速代谢转化为活性很差 的去乙酰氧基代谢物。现在临床已不用。 头孢氨苄 cefalexin 比头孢甘氨稳定，口服吸收较好 Ⅳ部位结构改造产物 对Ⅳ部位最有效的改造是引入含氮杂环或双环，均为带正电荷的季铵结构，增强抗菌活性和耐酶耐药性。 第一代 第二代 第三代 第四代 对G-的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。 对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品 种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。 3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。 半合成Cephalosporins衍生物分类 半合成头孢菌素的方法 Cephalosporin C也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。 半合成头孢菌素的方法 Cefalexin(头孢氨苄)的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)，由Cephalosporin C或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的PenicillinＧ为原料，通过扩环的方式来制备。 P-135 四、非典型β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 经典β-内酰胺类 ——含6-APA和7-ACA结构 非经典β-内酰胺类 具有特殊母核的β-内酰胺类抗生素 P-117 β-内酰胺抗生素的分类： 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) P-117 1、β-内酰胺类抗生素结构特点 (1) 一四元β-内酰胺环且通过N原子和邻近的C原子与另一五元环或六元环相稠和(氢化噻唑环和部分氢化噻嗪环); (2) 与β-内酰胺环稠和的环上有一个羧基且处于N的邻位; P-117 (4) 稠和环不共平面，青霉素沿着C-5，N-1轴折叠，头孢菌素沿着C-6，N-1轴折叠; (5) 青霉素类抗