章振林教授谈——骨代谢相关信号通路与抗骨质疏松新型药物的研发.pdfVIP

章振林教授谈——骨代谢相关信号通路与抗骨质疏松新型药物的研 发 2016-06-15 本期专家 章振林 上海交通大学附属第六人民医院 骨质疏松和骨病科骨代谢病和遗传研究室 (上海 200233) 目前抗骨质疏松药物按作用机制可以分为抑制骨吸收和增加骨形成两类药物，抑制骨吸收代 表药物是二膦酸盐类，而促进骨形成代表药物为甲状旁腺素。最近有一些新型抗骨质疏松已 经研发成功，有些已经或者即将上市，我们充满期待。这些药物的研发成功正是源于对罕见 骨病致病基因的发现及对机制的阐明。本文主要介绍少见骨病致病基因及其相关信号通路如： OPG/RANKL/RANK、WNT Wnt/β-catenin 和组织蛋白酶 K 信号通路，及其相关的抗骨 质疏松新型药物。 一、OPG/RANKL/RANK 信号通路 该通路不但涉及骨骼系统，而且对免疫、血液系统等均有重要作用。核因子 κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)受体活化素配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand , RANKL)与 NF-κB 受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa-B,RANK)结合后激活 NF-κB ，促进破骨细胞的生成、分化和成熟，而骨保护素 (osteoprotegerin, OPG)可与 RANKL 结合，阻止 RANK 活化，抑制破骨细胞活性。如下 一些少见或罕见遗传性骨病致病基因均涉及该通路。 1 骨保护素(OPG)基因突变 青少年性畸形性骨炎(juvenile Paget disease of bone)是常染色体隐性遗传病[1] ，不同于 经典型畸形性骨炎，前者在出生后或婴幼儿时期即起病，由于破骨细胞功能增强，骨吸收显 著增加，骨溶解和疏松、骨骼弯曲畸形，常伴骨折，血 ALP 显著增高。 2RANK 基因突变 表现为多骨骼受累，以骨溶解为特征。与其他类型畸形性骨炎区别还在于双手指关节膨大和 下颌骨膨大[2] ，我们 2008 年[3]报告一个汉族家系鉴定到 RANK 基因第一外显子 27bp 重 复突变。 3RANKL 基因突变 RANKL 基因纯合突变导致骨硬化症伴低 γ 球蛋白血症，属于常染色体隐型遗传性骨硬化症， 由 Guerrini 等[4]报告是由于破骨细胞功能低下，骨吸收下降，显然与上述 OPG 或 RANK 基因突变导致破骨细胞功能增强的机制正好相反。 正是基于对上述罕见遗传性骨病和致病基因之认识，研发了 RANKL 单克隆抗体，即 Denosumab(地诺沙巴) 。其与 RANKL 结合，阻止了 RANK 和 RANKL 结合，导致破骨细 胞功能下降，抑制骨吸收，从而达到治疗骨质疏松的目的。 已经完成的 3 年随机对照试验(FREEDOM)结果显示[5] ：明显降低绝经后骨质疏松患者新发 影像学椎体骨折和髋部骨折发生风险，随后的 FREEDOM 延长试验对 4550 例绝经后妇女 使用 Denosumab 治疗 5 年显示：骨转换指标维持在低水平、骨密度显著增加 (腰椎和全髋 部骨密度分别增加 14%和 7%)以及骨折风险降低[6] ；在国内，由本人牵头联合十多家三甲 医院已经完成了安进(Amgen)公司研发的 Denosumab 的 III 期临床试验。 二、Wnt/β-catenin 信号通路 WnT 信号系统对骨代谢具有重要作用的认识，源于两类遗传性骨代谢病的分子机制之阐明， 即 2001 年 Cell 杂志发表了[7]骨质疏松伴假性神经胶质瘤综合征(osteoporosis pseudoglioma syndrome) ，鉴定到低密度脂蛋白相关蛋白5(LRP5)纯合突变，为功能丢 失之突变；随后，两个独立研究均发现高骨密度综合征[8, 9] ，也称为常染色体显性遗传性 骨硬化症 1 型，致病基因也是 LRP5 ，为功能增强性杂合突变，我们也曾报告1 个汉族患病 家系[10]。LRP5 对 Wnt/β-catenin 信号通路具负调节作用，不同突变呈现骨形成下降或增 加的表现。至此，确立了 Wnt/β-catenin 通路对骨代谢重要作用地位。2001 年同时还发 现