新药设计与合成复习资料.docVIP

软药?是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药 前药?将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或或性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。? 硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药与前药的异同点是进入体内后都可按预期方式发生代谢。区别在于软药本身有活性，代谢的结果是失活；而前药本身无或低活性，代谢的目的是活化。软药与硬药都是有效药物，不同的是软药在体内呈现药理作用后，极易被代谢失活（毒），避免出现不良反应和毒性；而硬药基本不经历代谢过程以原形排出。? 先导化合物?简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构 的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。? 因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 定量构效关系（QSAR）?是药物活性与化学结构之间的定量关系。? 电子等排体是指电子的原子，，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。生物电子等排体凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。 经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer?定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似,?按照Erlenmeyer?氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5?种类型?。 非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer?的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO?—和—SO2—?以及?—SO2NH2?和—PO(?OH)?NH2等 电子等排体的应用：1环与非环结构及构象限制。如己烯雌酚和雌二醇。2可交换的基团。如磺胺类药物。3基团反转。如哌替啶是一个哌啶的乙酯。 合理药物设计?根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与 其向嵌合互补的天然配体或第五的结构片段来设计活性化合物分子的方法。? 致死合成?与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争 性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 生物烷化剂?抗肿瘤药物的一类。这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA\RNA\或某些重要的酶类等）中富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应，形成共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂me-too?药物?药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me-too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。 新药研发的进步历程滞后性模仿-跟随性模仿- 模仿创新-率先性创新的发展模式治疗指数 半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保证。 首创性药物(pioneering?drug)：药物作用的靶标是全新的、首次发现的生物大分子，是以发现新的靶标并通过确证而起始的研发项目，由生物学研究为引擎。首创性药物是生物学驱动，目标是创制作用于新的靶标、新的作用环节和机制的新化学实体(new?chemical?entities)。（由于发现与疾病相关的基因及其表达产物，确证与病理过程相关，并成为药物干预的靶标，所以投入巨大，持续时间长，风险大。）? 模拟创新药物(follow-on?drug)：研制药物的作用靶标是已知的，靶标结构大都明确，而且有已知的活性化合物或药物作参考，因而可基于受体结构或根据药效团进行设计，以化学作为驱动研究。研发的药物可认为是模仿性的跟进(me-too)，或是优于已有的类似药物(me-better)。（潜在问题：当一个新靶标被披露，或相应的药物进入临床研究或上市后，