Nat rev Cardiol综述：心梗以及心肌重塑过程中的炎症反应.docVIP

Nat rev Cardiol综述：心梗以及心肌重塑过程中的炎症反应 /nrcardio/journal/v11/n5/full/nrcardio.2014.28.html 心梗后炎症反应为心脏修复所必需，但炎症也参与心梗后心脏重塑和心衰等病理生理过程。梗死心肌内信号分子激活Toll样受体信号通路，而补体激活和活性氧产生诱导细胞因子和趋化因子表达上调，这些过程促进炎症的发生发展。本文主要阐述心梗后心肌损伤、修复和重塑中的炎症反应，并总结相关研究，展望炎症调节在心梗中的治疗价值。 前言: 70多年前，心脏病理学家发现心梗导致梗死心脏白细胞侵润，产生炎症反应。随后几十年的研究发现了白细胞的危害以及白细胞与梗死边界区心肌细胞之间的密切联系，这也意味着血液来源细胞亚群可以黏附存活的心肌细胞，并且可能产生毒性作用，进一步扩大缺血损伤。 20世纪80、90年代，实验研究表明心梗再灌注阶段靶向针对白细胞介导的炎症反应显著减少心梗面积，阻止缺血心肌损伤扩大。动物研究表明针对白细胞活化、黏附和渗出的靶向分子（如整合素、选择素等）可以缓解缺血损伤。 这些基础研究结果似乎给临床治疗带来了曙光，但不幸的是，研究人员未能将靶向白细胞治疗成功转化到心梗患者治疗上，临床研究也表明抗炎治疗不能减少梗死面积。 心梗后心衰与心梗后心室重塑关系错综复杂。梗死和非梗死区域结构、功能和几何形态的改变导致室腔扩大、心室变圆和心功能不全。另外，心脏重塑增加心律失常和存活患者的不良预后。 心梗后重塑程度依赖于梗死面积和修复质量。尽管炎症信号扩大缺血损伤受到质疑，但炎症通路无疑在梗死心脏扩大和纤维重塑中起着重要的作用，因此，也在心梗后心衰病理过程中 扮演者重要的角色。 本篇综述主要讨论炎症在调节梗死心脏修复和重塑中的作用以及明确治疗靶标所做的尝试。另外，随着对心脏重塑病生机制进一步的深入理解，本文试图阐述针对心梗后存活患者的抗炎治疗。 一、心梗后炎症反应： 成年心脏几乎不可再生，因此，梗死心肌愈合主要依赖瘢痕修复。梗死心肌修复可以分为三个互相交叉的时期：炎症期、增殖期和成熟期。心肌梗死后迅速激活固有免疫产生强烈而短暂的炎症反应，清除梗死区域死亡细胞和细胞外基质碎片，随后进入增殖期。在增殖期，单核细胞和巨噬细胞亚群分泌生长因子，招募和激活间叶修复细胞（主要是肌成纤维细胞和血管细胞）。肌成纤维细胞分泌大量细胞外基质蛋白，从而保留左心室完整结构。大多数修复细胞凋亡意味着增殖期结束，胶原纤维瘢痕形成。 心梗后炎症反应 1. 坏死和固有免疫： 组织损伤产生内源性信号分子，从而激活固有免疫系统，这些信号分子属于危险相关模式分子（DAMPS）家族。高迁移率族蛋白B1 （HMGB1）就是其中一种，可能通过Toll样受体（TLR）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）介导心肌缺血后炎症损伤。由于危险介导信号在炎症和修复中的双重作用，HMGB1在梗死心肌中的“双刃剑”作用亦不足为奇。 另外，热休克蛋白和ATP等坏死细胞释放成分以及细胞外基质降解均可能激活梗死心脏固有免疫反应。小分子量透明质酸和纤连蛋白片段可以激活TLRs，作为促炎信号的重要启动因素。 固有免疫通过TLRs识别危险信号，而TLR家族中，TLR2和4在心梗后炎症反应中起着重要介导作用。另外，补体系统激活和活性氧（ROS）产生均在梗死心脏炎症激活中扮演着重要的角色。 2. 趋化因子和细胞因子： 危险介导信号激活诱导分子程序招募炎症细胞进入梗死修复区域。梗死心肌产生促炎趋化因子通过与相应的趋化因子受体招募白细胞亚群。促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素－１等）上调诱导合成内皮细胞黏附分子，激活白细胞整合素，最终导致炎症细胞渗出至梗死心肌。 ? 趋化因子作用 心梗后CC和CXC趋化因子表达增加。CXC趋化因子介导中性粒细胞聚集，而CC趋化因子介导单核细胞亚群聚集，不同CC亚群介导不同单核细胞亚群聚集。例如CC２聚集促炎吞噬单核细胞，清除梗死区域死细胞和基质碎片。趋化因子也可能招募抑制性或修复性单核细胞亚群。 上述趋化因子作用具体机制尚不明确。系统性定义梗死心肌内侵润单核细胞亚群特性并了解介导这些细胞聚集的机制对指导治疗有着重要意义。 ? 促炎细胞因子作用 基础研究表明心梗后TNF、 IL-1β和 IL-6等促炎细胞因子表达上调，但是这些细胞因子在心脏损伤和修复中的多效性妨碍了对它们在心脏梗死和修复中功能性作用的理解。例如TNF既可以促进炎症损伤也可以抑制心肌细胞凋亡，TNF通过TNF受体1和2介导的不同效应或许可以调节心梗后重塑，但是慢性心衰抗TNF治疗失败可能恰恰反映了TNF的多效性。同样如此，IL-1β促进炎症但是延迟肌成纤维细胞活化。 3. 心梗后炎症效应细胞： 梗死心肌炎症反应细胞往往发现心脏和新聚集细胞，但是，