scrib 复合物和par 复合物从细胞极性调控到肿瘤发生.pdfVIP

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2010, 32(2): 169−175 特约综述 Scrib 复合物和Par 复合物——从细胞极性调控到 肿瘤发生 朱明伟　辛天池　李　琦　李明发* (上海交通大学生命科学技术学院, 遗传发育与精神神经疾病教育部重点实验室, 上海200240) 摘要　　上皮细胞和组织发生癌变时, 通常会伴随细胞极性丧失和组织结构紊乱的现象。然 而, 极性丧失对肿瘤发生的贡献却一直存在争论。随着控制上皮细胞顶-底极性分子机制的逐步揭 示, 人们发现, 这一极性机制与肿瘤发生联系紧密。上皮细胞顶- 底极性的确立主要依赖于顶膜区 Par 复合物与底侧膜区Scrib 复合物之间的拮抗。当Scrib 复合物活性下调或Par 复合物活性上调时, 两复合物间的这种相互制约的平衡就会被打破, 从而导致肿瘤发生。本文主要综述Scrib 复合物和 Par 复合物如何参与上皮细胞顶- 底极性的建立, 以及两者间的互作与肿瘤发生的关系。 关键词　　上皮细胞顶- 底极性; Scrib 复合物; Par 复合物; 肿瘤发生 人类大多数的癌变起源于具有顶- 底极性 1 Scrib/Dlg/Lgl和Par3/Par6/aPKC复合物 (apical-basal polarity) 的上皮组织细胞。癌变通常会 1.1 Scrib/Dlg/Lgl 伴随细胞极性丧失和组织结构紊乱等表型[1,2], 因此, Scrib (Scribble)、Dlg (Discs Large)和Lgl (Lethal 细胞极性丧失是癌症诊断的一个重要指标。然而, Giant Larvae)是一组在物种间高度保守的蛋白质。 对于癌变细胞极性如何丧失以及极性丧失与肿瘤恶 它们不仅是一类重要的细胞极性蛋白质, 而且还具有 化的因果关系这两个问题, 人们仍不清楚。过去, 细 肿瘤抑制因子的功能, 因此为研究极性丧失在肿瘤发 胞极性丧失通常被认为是过度增殖的细胞异常聚积 生中的作用提供了很好的平台[7] 。最初, lgl 和dlg 是 的结果[3], 但现在, 越来越多的证据表明: 细胞极性 在筛选致使果蝇(Drosophila)成虫盘(imaginal discs, 丧失导致肿瘤的发生并促进其恶化。在过去的20 一种幼虫上皮组织)发生癌性增生的基因突变中发现 年中, 随着众多的细胞极性相关基因的分离与鉴定, [8] 的 。lgl 和dlg 发生突变都会使果蝇幼虫成虫盘和 人们对控制细胞极性建立和维持的分子机制有了较 脑叶组织发生癌性转化, 表现为组织过度增生, 上皮 好的理解, 这为回答细胞极性丧失在肿瘤形成中有何 细胞顶-底极性丧失以及分化缺陷, 最终形成不规则 作用的问题提供了条件。在上皮细胞中, 顶- 底极 形状的实体肿瘤组织[9,10] 。后来, 在筛选果蝇胚胎上 性的建立和维持是通过Par3/Par6/aPKC (Par 复合 皮细胞极性调节基因的过程中发现了scrib , 与lgl 和 物), CRUMBS/PALS1/PATJ (Crumbs 复合物) 和 dlg类似, 其突变体幼虫成虫盘和脑组织也会形成肿 Scribble/Dlg/Lgl (Scrib复合物)三种极性复合物之间 瘤[11] 。所以, 在果蝇中, Scrib 、Dlg 和Lgl 又被称 的相互调节以及它们对细胞骨架和细胞间连接的调 为癌性肿瘤抑制因子(neoplastic tumor suppressor) [8] 。 节来实现[4~6] 。其中, Scrib 复合物和Par 复合物相互 进一步研究发现, 在scrib, dlg 或lgl 纯合突变体中阻 拮抗, 并且这种拮抗作用在上皮细胞沿顶底轴进行顶 断基因的母系效应(maternal effects)导致果蝇胚胎不 膜区和基底侧膜区功能划分中是必需的。近来研究 还发现, 抑制Scrib 复合物的功能或过度激活Par 复 合物会促进肿瘤的形成。在此, 我们主要综述Scrib