哮喘诊治指南指南.docVIP

哮喘的就诊指南 1. 定义和临床表现类型 　　1.1定义 　　目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。ERS和ATS分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素)，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。ERS还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素(激素)的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。具体讲，这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到一种可接受的哮喘控制水平。但是GINA没有对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。 　　以上ERS和ATS的专家共识和GINA对难治性哮喘的定义，其核心是强调难治性，这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。 　　本共识将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。 　　1.2临床表现类型 　　过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，如难治性哮喘(difficult-to-treat asthma，difficult/therapy-resistant asthma，difficult asthma，refractory asthma)、难控制性哮喘(difficult to control asthma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid-resistant asthma or dependent asthma)、脆性哮喘(brittle asthma)和致死性哮喘(near fatal asthma)等。这些术语可以反映出学界对难治性哮喘的认识和定义还不统一，同时也可以看出难治性哮喘虽有难治的共同特征，但也有不同的临床表现类型。 　　1.2.1激素依赖性/抵抗性哮喘 　　这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。 过去将对激素治疗无效的哮喘称为激素抵抗性哮喘，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓激素抵抗性哮喘只是相对性的激素治疗抵抗，又称为激素依赖性哮喘。 　　1.2.2脆性哮喘 　　分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然旱大幅度的波动和反复哮喘发作;Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。 　　1.2.3致死性哮喘 　　尽管这类患者在使用适当的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。 　　2. 病理和病理生理学 　　2.1炎症机制 　　难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。(1)嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人认为与激素治疗不足有关。(2)中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加，加重气道重塑。(3)少炎症细胞型(pauci-inflammatory phenotype)：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。 　　2.2气道重塑 　　难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子(EGF)、TGF-β、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单位(epithelial-mesenchymal trophic unit，EMTU)过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。此外，难治性哮喘患者的