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第2章 药物开发过程(4学时) ■药物的发现（难点） ■专利 ■生物药物的递送（重点） ■临床前试验（重点） ■临床试验 ■管理机构的作用和职能 （中西方药物举例） 周防震 (2011年1月) 药物发现 初始定性 临床前试验 管理机构批准进入人体试验 临床试验(Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期) 向管理机构提交销售/生产许可申请 管理机构审查资料授予 （或拒绝授予）销售/生产许可 产品进入市场 上市后监督 一个成功药物的产生过程 2.1 药物发现 分子科学的持续发展使人们更深入地了解健康和疾病的分子机制。在分子水平上理解机体如何在健康条件下发挥功能以及在疾病发展中特征性的偏差，有助于我们得到治愈或控制疾病的策略。 胰岛素治疗糖尿病 生长激素治疗某些侏儒症 分子水平上对各种调节蛋白的作用或者某一特定疾病发展进程的了解，并非总能自动得出有效的治疗策略。 生物药物在体外诱导的生理反应，并不能准确地预测患者给药后的生理反应。 一个生物药物的广泛应用可能会因其存在的毒副作用而受阻（肿瘤坏死因子α）。 一些生物分子因其特有的生物活性而被发现和纯化出来，但后来发现那些活性并不是它的主要生物活性。 2.1.1基因组学及相关技术对药物发现的影响 就药物发现/开发而言，基因组数据的意义在于，它能够提供机体可能产生的各种蛋白的全套序列信息。 ■具有治疗作用的未知蛋白被鉴定出来，换言之，这一方法有助于鉴别新的生物药物。 ■大量新药物靶点的鉴别。 基因芯片 基因芯片(gene chip)的原型是80年代中期提出的。基因芯片的测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，可以用图11-5-1来说明。 蛋白质组学 靶细胞/组织 蛋白质提取 蛋白质分离（2D或HPLC） 序列研究（质谱或Edman降解） 鉴定（序列同源性检索） 结构基因组学 结构基因组学的基本方法包括细胞蛋白质的克隆和重组表达，继之以纯化和三维（3D）结构分析。分子研究中蛋白质结构的高分辨率测定最具挑战性。 到2000年为止，蛋白质结构数据库包括了12000个登记项。然而该数据库是高度冗余的，常包括同一分子变异体的多次登记。实际上，截至2000年，已解析的不同蛋白质三维结构大约只有2000个。 直到最近，X射线晶体衍射仍然是解析蛋白质三维结构的专用方法。除其本身的技术难题外，主要限制是目标蛋白质必须处于结晶状态。到目前为止，大多数蛋白质的结晶被 证明是困难甚至是不可能的。 核磁共振（NMR）是一项可用于分析分子三维结构而不需要结晶的技术。但多年来，即使功能最强大的NMR仪也只能解析很小的蛋白质（小于20~25kDa）的三维结构。 药物遗传学 “药物遗传学”涉及特定DNA序列对药物反应出现的相应规律的研究。 该学科最终将冲击药物开发过程，并将允许医生灵活决定给个体患者开具何种药物处方。 即便具有相同的病征，不同的人对给定药物会产生不同的应答。尽管这种差异性反应的基础有时是非遗传的，但是个体间遗传变异仍是主导因素。 虽然所有人具有几乎相同的基因组序列，但有些差异是明显。个体间存在的最广泛的变异被称为单核苷酸多肽性（SNP）。 在一般人群中，SNP平均以每1000个核苷酸碱基1个的概率存在，因此全部人类基因组中大约有300万个左右。 SNP不是突变。突变的出现更为罕见、变化更多，通常起因于自发/诱变剂诱导的DNA修复/复制错误。 SNP发生于结构基因/基因调控序列中，可以改变某一蛋白质的氨基酸序列/表达水平，由此影响其功能特性。SNP在很大程度上是不同人群体格差异（如身高、眼睛颜色等）的原因。 与药物相互作用的蛋白质编码基因的调控或结构区中ＳNP的存在，可显著影响药物对机体的效应。蛋白质产物可以是药物靶点，也可能是涉及药物代谢的酶。 因此，人类基因组中SNP的确定和定性同时具有学术和应用价值。迄今已有150万个SNP得以确定。 通过对某一具体药物敏感的患者组和无反应患者组的SNP模式进行鉴别和比较，有可能鉴别出与药效相关的特异性SNP的特征。同样，可能发现与不良反应（乃至某种疾病的倾向）相关的SNP模式或特征。 这可能开创药物治疗的一个新时代，到那时候药物治疗可以对患者进行“量体裁衣”。 2.1.2植物作为药物来源 植物是丰富的潜在药物资源。地球上存在数量惊人的不同植物物种。仅有花植物就远远超过265,000种，到目前为止，用于进行潜在治疗性生物活性分子筛选的还不到其中的1%。 植物中潜在药物筛选的方法： 随机采集筛选；靶向筛选。 最直接的方法是在植物多样生长的区域随机采集植物（如紫杉醇） 。 靶向筛选方法