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TRVI-2常规分子动力学模拟研究蛋白与配体相互作用
分子动力学模拟研究蛋白-配体相互作用
王进安
wangjinanzhl@
主要内容
1. 常规分子动力学研究蛋白与配体相互作用
2. 基于哈密顿的副本互换在蛋白-配体相互作用中的应用
3. SMD与伞取样研究AmtB转运配体的分子机理
常规分子动力学研究蛋白与配体相互作用
• 蛋白酶结构:二聚体,flap 、flap elbow 、fulcrum 、cantilever 、interface和active site。
• 两种多突变:Flap+( L10I/G48V/I54V/V82A) 、Act (V82T/I84V)
• 两种二代上市药:APV 和DRV 。DRV比APV仅多出一个四氢呋喃环,其与野生及两种
多突变类型的结合能均明显低于APV
3
1) 理论计算与实验获得的结合能一致
表1 APV/DRV与野生型及两种多突变类型HIV-1蛋白酶结合能
WT Flap+ Act
Calc. -13.51 ±0.98 -11.65 ±0.59 -10.36 ±0.96
APV
Expt. -12.4 ±0.3 -11.7 ±0.0 -11.4 ±0.2
Calc. -16.01 ±0.79 -14.27 ±0.57 -11.93 ±0.67
DRV
Expt. -15.0 ±0.3 -14.0 ±0.1 -13.4 ±0.2
单位:kcal/mol ,实验值来自N. M. King et al., ACS Chem Biol 7 (9), 1536-1546 (2012).
4
Act突变型蛋白酶柔性显著增大
对比WT 、Flap+及Act蛋白酶受体各残基的RMSF分布,Act突变型蛋白
酶在flap,80s loop及active site 的区域柔性增强,Flap+突变型蛋白酶与
WT蛋白酶的RMSF分布相似
2) Act突变型蛋白酶柔性显著增大
I50 I50’
D25’ D25
• I50-I50’的距离可以大体反映flap的水平运动,与此同时, D25-I50和D25’-
I50’的距离可以大体反映flap区域的垂直运动。
• Act突变型PR与WT和Flap+突变型PR相比,flap区域的运动明显增强。
3) Ile50/Ile50’与Ile84’/Ile84的疏水作用调节
flap 区域运动
• flap区域残基的直接相互作用,单体间的flap区域显示出最强的相关性。
• flap区域的边缘与另一条链的80s/80’s loop具有强相关性,而这种相关性
在Flap+尤其是Act突变型蛋白酶中均被减弱。
3) Ile50/Ile50’与Ile84’/Ile84的疏水作用调节
flap 区域运动
• 在Flap+突变型蛋白中,I50’-I84仍然保持着疏水作用,但是I50-I84’的侧链
距离有了增大的趋势,导致flap与80s loop 区域的疏水作用变弱。
• 在Act突变型蛋白中,由于84位Ile残基的突变,Ile50-Ile84’ 和Ile50’-Ile84
的侧链距离在Act突变型蛋白波动明显
• Ile50与Ile84 的疏水作用在调节flap区域运动中发挥着重要作用。
4) HIV-1蛋白酶与DRV/APV的相互作用
• 在复合物体系中,Flap+及Act突
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