第十二章核苷酸代谢-药化.pptVIP

dUDP dCMP dUMP 水解 脱氨基 dTMP 胸苷酸 合成酶 N5，N10-亚基FH4 FH2 12.2.6 胸苷酸的生成 12. 2. 7 核苷酸的补救合成 合成部位:细胞液(脑、骨髓为主) 合成特点:过程简单,耗能少.利用现成的嘌 呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸. 特异性酶:腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) ★ ★ （1）嘌呤核苷酸的补救合成 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi 鸟嘌呤 + PRPP GMP + PPi APRT HGPRT HGPRT 嘌呤核苷 AMP 腺苷激酶 ATP ADP 5-磷酸核糖-α-焦磷酸 次黄嘌呤鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶 腺嘌呤磷酸 核糖转移酶 补救合成途径的生理意义: 1.节约从头合成时需要的能量和一些氨基酸 2.脑、骨髓等由于缺乏有关酶而不能进行从头合成,只能利用自由嘌呤碱或嘌呤核苷进行补救合成.基因缺陷导致HGPRT完全缺乏的患儿,表现为自毁容貌征或称: Seseh-Nyhan综合征 嘌呤核苷酸的相互转变 AMP 腺苷酸代 琥珀酸 IMP XMP GMP 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NH3 NADPH NH3 NADP+ 腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP 脱氢酶 Asp (NH2-) 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 Gln酰胺基 NAD+ （2）嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸+PPi 嘧啶磷酸 核糖转移酶 尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP 尿苷激酶 脱氧胸苷 TMP 胸苷激酶 胸苷激酶正常肝中活性低, 再生肝和恶性肿瘤时明显升高 12.4.1 嘌呤核苷酸的抗代谢物 性质:嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸等的类似物. 机制:竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或 阻断嘌呤核苷酸的合成代谢,进而阻 止核酸及蛋白质的生物合成. 意义:抗肿瘤作用. ★ ★ 12.4 核苷酸的抗代谢物 嘌呤类似物: 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、 8-氮杂鸟嘌呤 其中, 6MP临床应用较多.其化学结构与次黄嘌 呤相似,并可在体内转变成6MP核苷酸.因而可抑 制IMP转变为AMP及GMP;可通过竞争性抑制影 响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而 阻止了补救合成途径;还可反馈抑制PRPP酰基转 移酶而阻断从头合成途径. ★ ★ 12.4.2 嘧啶核苷酸的抗代谢物 5-氟尿嘧啶（5-FU）与U类似, 掺入RNA,破坏RNA结构 在体内代谢为FdUMP，抑制胸腺嘧啶核 苷酸合成酶，抑制DNA的合成 12.4.3 核苷类似物： 阿糖胞苷(Ara-C)由嘧啶与阿拉伯糖结合，能抑制CDP还原成dCDP，也能影响DNA聚合酶活性,急性粒细胞性白血病,疱疹性角膜炎，疱疹性结膜炎。As2O3 CDP dCDP dCTP × 12.4.4 氨基酸类似物： 重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在 核苷酸合成中的作用，而抑制肿瘤生长 叶酸类似物: 氨蝶呤、氨甲蝶呤(MTX) 竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还 原成二氢叶酸及四氢叶酸.嘌呤分子中来自 一碳单位的C2、8得不到供应而抑制其合成. ★ ★ FUTP UTP × 胸腺嘧啶核苷酸激酶 dUMP dTMP dTDP dTTP × RNA合成原料: UTP/ATP/CTP/GTP RNA DNA合成原料: dTTP/dATP/dCTP/dGTP ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 5’ A C T G T 3’ 3’ T G A C A 5’ DNA半保留 不连续复制 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 5’ A C T G T 3’ 3’ T G A C A 5’ ? 5 ’ 3 ’ 3 ’