HBV免疫耐受机制.ppt

“小三阳”、肝功能正常 目前，多数学者认为HBV感染慢性化的主要机制是宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答。即免疫耐受。HBV感染机体后，机体免疫强度的高低，可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志。成人、儿童、幼儿感染HBV后分别有5％、30％、95％的患者成为慢性乙型肝炎病毒感染者。免疫耐受与机体免疫系统发育成熟程度有关，成熟程度是决定HBV持续感染的重要因素。 乙肝慢性化机制受机体和病毒两方面的影响，二者相互作用，相互影响。 宿主因素 ◆新生儿HBV感染与免疫耐受 由于胎儿与新生儿的免疫系统尚未成熟，易形成免疫耐受，从而形成HBsAg携带者 ◆成人HBV感染与免疫耐受 ?Thl／Th2细胞失衡 Th细胞在细胞免疫应答过程中起着重要的辅助作用，其中Thl亚群能产生IL-2、IFN-γ、TNF等细胞因子，主要促进细胞免疫反应，在病毒清除中起着重要作用；Th2亚群产生IL-4、IL-10等细胞因子，主要促进体液免疫反应，中和胞外生长的病原体。正常情况下二者相互制约，平衡稳定，维持机体的正常免疫功能。HBV DNA可能对IL-4、IL-10的产生有促进作用，Th2类细胞产生的IL-4、IL-5和1L-10等细胞因子可抑制Th1细胞的功能，使Thl产生IL-2、IFN-γ、TNF-β量减少，免疫反应的效应减低，从而机体清除病毒的能力减弱。同时，Thl类细胞因子IL-2和IFN-γ可诱导机体B细胞产生中和HBsAg的特异性抗体，CHB患者由于Th1细胞缺陷不能产生IFN-γ，导致不能产生相应的抗体，使病毒不能被有效地清除。从而导致病毒持续感染。 宿主因素 ?HBV感染PBMC HBV可感染PBMC以及淋巴结、脾、骨髓等免疫活性组织细胞，并表达病毒抗原，特异性CTL通过MHC-I类限制性途径识别并杀伤未被感染的T细胞，也可和可溶性HBV抗原结合而被特异性CTL识别和破坏，致抗原的提呈功能减弱，相关抗体及免疫活化分子产生不足，致HBV感染慢性化。 ?HBV感染免疫细胞 免疫耐受也可能与免疫细胞受到HBV感染有关。 ④慢性HBV体内缺失或仅有很微弱的CTL应答，可能系因为感染早期高病毒量致HBV特异性CTL耗竭或在高浓度的胞膜抗原作用下处于麻痹状态，致HBV感染慢性化有关。 ⑤HBV可通过逆转录酶作用，使其病毒DNA与宿主细胞染色体整合，或以cDNA形式作为细胞核内的附件而长期潜伏予细胞内，导致HBV表达的免疫原性抗原减少，从而逃避宿主免疫应答。 病毒因素 ?病毒变异与免疫耐受 HBV基因易于突变，当HBV基因变异时，病毒一方面通过表达的变异抗原抑制CTL对靶细胞的识别、活化、杀伤。变异抗原与HLA或TCR结合活性下降或使其空间结构发生改变，致使变异抗原不仅不能活化T细胞，而且可占据TCR位点，产生对野生型抗原识别的“拮抗作用”，引起T细胞对靶抗原的免疫耐受，与TCR结合的具有拮抗作用的变异抗原称为“变异肽配体”。另一方面，由于病毒基因组上细胞因子反应序列变异，使病毒能够耐受细胞因子的抗病毒作用。 ?感染肝外部位与免疫耐受 机体某些组织、器官存在一些生理内皮屏障，淋巴细胞无法浸润。如肠系膜淋巴结、脾、肾、胰、脑及某些内分泌组织如皋丸、卵巢、肾上腺等。这些部位即是“免疫豁免部位”，上述部位由于微血管屏障的存在，提供了一个潜在的病毒库，通过持续性释放病毒，反复感染肝细胞等致感染慢性化。 * *