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在水介质中催化的不对称曼尼希反应 最近，路易斯酸催化剂已经在亚胺加成反应1领域得到发展，包括的反应历程有曼尼希反应2，史莱克反应3，烯丙基反应和杂氮阿德尔反应5。其中，不对称曼尼希反应为合成具有旋光性的β-氨基酮或酯提供了有效的路径。这些化合物可以为很多具有生物活性的杂氮分子的提供手性。 近年来， 在水介质中的有机反应受到科学家的很大关注。这不仅仅是因为不必再用无水的溶剂和物质，更因为是在水介质中可以发现一些独特的反应活性和选择性6。在研究水中高效有机反应的过程中，我们发现了一些由水溶性路易斯酸（如稀土金属三氟甲烷磺酸类）催化的碳碳键构建反应7。最近，我们与他人也发展了，在含水溶剂中路易斯酸介导催化的不对称反应，如羟醛缩合反应8，阿德尔反应9和丙烯基反应10。然而，据我们所知，在水介质中催化的不对称曼尼希反应未曾被报道。在此，我们报道了第一例用ZnF2和手性胺联合催化的不对称曼尼希反应。 Entry ZnX2 Yield(%) ee(%) 1 2 3 4 5 Zn(OTf)2 Zn(ClO4)2?6H2O2 ZnBr2 ZnCl2 ZnF2 21 25 Trace N.R.α 7 24 26 -- -- 86 N.R.α=no reaction 在水介质中，设计路易斯酸的配体的关键在意它与金属离子的结合能力。我们注意到，乙二胺与Zn2+的强结合力11，开始测试乙二胺类似物对水介导的不对称曼尼希反应的催化活性。对于反应物，我们选择酰基腙，因为它是胺的代替物并且在水中稳定存在13。通过多种途径，发现在以水/四氢呋喃(1/9)溶液为介导的亚肼酯2与烯醇硅醚3反应中，二胺配体和Zn(OTf)2的使用表征出 ee值（24% ee）比较低，但是却有重要的意义。多抗离子Zn2+的作用在Table 1.显示。从中可以看出，加入Zn(ClO4)2后，得到的对映体的量是相同。当加入ZnBr2和 ZnCl2时，虽然没有得到理想的产物，这也表明了，在使用ZnF2可以得到较高的对映体。尽管产率有些低，但是其高的ee值值得我们对ZnF2介导的反应进行深入的研究。 entry ZnF2(mol%) TfOH(mol% ) 1(mol% ) Yield(%) ee(%) 1 100 — 10 19 90 2 100 1 10 93 92 3 100 2 10 90 88 4a 100 1 20 95 94 5 50 1 10 89 92 6b 30 1 10 34 89 7 10 1 1 17 85 8 100 1 — 34 — a21h. b143h 改善反应条件可以提高反应的产率（见Table 2），起初ZnF2的用量增加到100mol%。有趣的是，没有ZnF2为介导，尽管产率低，但是它的立体选择性仍然保持（见目录1）。令人振奋的是我们发现，三氟甲磺酸(TfOH)作为催化剂很大程度上增加了产率（见目录1，2）。当加入1mol% TfOH时，得到ee值最高。当加入的ZnF2量降低到50mol%时，获得同水平对映体选择性（见目录5），当ZnF2量降低更多时，其产率就会降低（见条目6,7）。意识到，化合物1可以提高产率（见目录2,8），配体效应在催化体系中起到关键的作用15。另外，也揭示了在以水为介导在获得高产率和高选择性方面起到的关键作用。例如，化合物2和3的反应在没有水的四氢呋喃中是不反应的，即时是在其他条件不变的情况下（ZnF2 (100mol%), TfOH (1 mol%), 1 (10 mol%) ，0℃ ，反应50 h.）。在H2O/THF (1/1)的溶液中,同样的放映置于5℃下，反应45h，可以得到(R)-4，产率64%，ee值83%。 近期，我们推断这个反应有两个活性位点，一个是Zn2+作为路易斯酸活化化合物2，另一个是氟化物阴离子作为路易斯碱进攻化合物3的硅原子16,17。这个反应不太可能是锌烯醇化物为介导，因为当把通过已知方法制备的乙基锌烯醇化合物加入到1和2的水溶液中时，只有一定数量的目标产物生成。 一些曼尼希反应的例子在Table 3中可以列出。来源于芳香族和脂肪族酮的烯醇硅醚化合物可以得到最高产率和最高对映体选择性的目标化合物。而且，理想产物是以高产率，高的非立体对映体选择性的形式得到的（目录4，5）19。从2和5中的得到的产物是高度结晶的，用2-丙醇/己烷重结晶一次得到非立体对映体选择性纯物质（99.5% ee）。 Entry Silyl Enol Ether Time(h) Yield(%) Syn/anti ee(%) 1 120 82 — 91 2 72 63 — 91 3 96 88 — 89 4 72 91 96/4 (100/0 88 99.5b) 5 420 3