Hsp90α促进慢性难愈性创面愈合作用探究进展.docVIP

Hsp90α促进慢性难愈性创面愈合作用探究进展慢性难愈性创面，简称慢性创面，系指临床治疗4～6周以上的难愈合或不愈合创面。多由静脉曲张、糖尿病、动脉炎、动脉硬化、神经系统疾病及肿瘤等引起。据统计，全世界约有1%的人口被持续性的创面问题所困扰，约5%的医疗费用花费在创面修复上。在美国，每年在慢性糖尿病创面愈合治疗方面的费用已超过250亿美元[1]。而我国，据统计仅糖尿病所致慢性创面患者就达4 000万例。随着人口老龄化和糖尿病、下肢静脉溃疡等发病率的不断上升，难愈性创面的发生率也越来越高[2]；由于缺乏有效的治疗，这将发展为严重的社会问题，因此探索创面愈合机制及寻找一种高效经济的治疗方法显得十分迫切。 正常创面愈合过程可大致分为三个阶段：局部炎症反应阶段、细胞增殖分化阶段和组织塑形重建阶段。创面愈合的病理生理机制是一个动态有序且复杂的过程，但在各种系统或局部因素作用下，这种有序的过程被破坏，导致了慢性难愈创面的发生。造成此种破坏的因素归纳起来主要有以下五点：①营养不良；②组织灌注不良和缺血再灌注损伤；③细菌负荷、感染和坏死组织存留；④糖尿病；⑤细胞衰老。在上述因素的影响下，创面修复能力被削弱，而以损伤因素为主导，最终导致了难愈创面的形成。 1 创面愈合的治疗方法 迄今为止，在慢性难愈性创面的治疗方面，临床上尚缺乏非常有效的方法。19世纪初发明的封闭负压引流技术（vacuum assisted closure， VAC）至今仍为临床所用，但该治疗方法的禁忌证广泛，治疗效果也存在较多争议[3]；创面应用敷料治疗技术，目前已有各种成熟的产品，但其对面积大，损伤程度较深的创面，效果仍然有限[4]；高压氧治疗，该方法虽已被证实能够有效改善创面生长环境，促进肉芽组织的形成，然而其体积庞大，成本较高，临床疗效一般，且禁忌证较多；基因治疗虽然取得了一定成绩，然而多数仅局限于细胞及动物实验，且其安全性问题尚待研究[5]；干细胞移植虽然应用于动物正常创面可以加速愈合，但是应用于慢性创面的动物模型及临床的效果却并不理想且成本较高[6]；手术治疗的效果并不确切，也为患者带来较大的痛苦及负担；而中医复方药具有多靶点多途径的复合作用等特点，且价格低廉、使用方便、适用广泛，但是其在创面愈合方面的作用机制却未能得到科学深入的阐述而影响了它的推广应用。 过去的30多年，血清中的生长因子被普遍认为是创面愈合的始动因素：丝裂原和运动因子，如：表皮生长因子/转化生子因子 （EGF/TGF ），角质细胞生长因子（KGF），白介素-1（IL-1）等能够促进角质形成细胞的迁移及上皮化而促进创面愈合；血小板源性生长因子（PDGF-BB）和/或血管内皮生长因子（VEGF）等能够诱导成纤维细胞和血管内皮细胞迁移，促进创面纤维增生和新生血管形成[7-8]。自从1989年EGF第一次被报道用于创面愈合临床实验研究以来，许多生长因子也相继用于创面愈合临床实验；研究报道大部分生长因子在创面愈合中都有作用[9-10]，最终却只有PDGF-BB被美国FDA批准用于临床治疗[11-12]。然而，研究发现PDGF-BB用于创面治疗疗效低、花费高、副作用大等，临床应用受限[13]。这表明血清中的生长因子可能并不是创面愈合中促进细胞迁移的来源，使得传统的观念认为生长因子是促进创面愈合的主要驱动力量受到质疑和挑战[14]。 2 Hsp90α与创面愈合 2.1 HSP90α的发现：胎牛血清常被用于创面愈合的各种细胞培养，但研究发现在培养的细胞并不与胎牛血清真正的融合，在创面中也是悬浮于血清中。通过观察胎牛血清及人血清对创面愈合所需的三类细胞即角质形成细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞的迁移作用比较，发现胎牛血清能够同等地促进三类细胞的迁移；而人血清只能促进角质形成细胞的迁移，对成纤维细胞和血管内皮细胞的迁移没有作用。进一步的研究发现人血清中的TGF-β3 是导致其不能促进真皮细胞迁移的原因。由于血清中丰富的TGF-β3，生长因子如PDGF-BB等不能够诱导成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖和迁移，因此，临床应用中效果不如体外实验明显。通过对损伤后创面中促使愈合的细胞及分子的研究，研究者发现了热休克蛋白90α（heat shock protein 90α， HSP90α），其不仅能够同等地促进创面愈合所需三类细胞的迁移，更重要的是，即使在TGF-β3大量存在的创面中，HSP90α促进细胞迁移的作用并不受影响[15]。因此，HSP90α作为一个新奇的因子，成长了创面愈合研究领域的新观念。 2.2 HSP90α及F-5的作用：体外研究表明在低氧等应激状态下，角质形成细胞和成纤维细胞分泌Hsp90 至胞外，当这些分泌的Hsp90 迅速聚集达到一个μM的浓度时，会反过来促进细胞的迁移。在小鼠背