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G蛋白信号调节因子2及心血管疾病关系[摘要] G蛋白信号转导的调节是当前分子生物学研究的热点内容之一。G蛋白信号转导的持续时间和强度受G蛋白信号调节因子的调节。作为一个不断增加的新的蛋白家族，RGS都有一个高度保守的具有GAP活性的RGS结构域。这些RGS蛋白的功能也正在逐渐被认识。目前在心血管疾病中研究和认识较多的是RGS2。本文将对RGS2与高血压等心血管疾病的关系作一综述。 [关键词] G蛋白信号转导；信号调节因子2；心血管疾病；分子生物学 [中图分类号] R54 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）01（a）-０14－０2 G蛋白信号转导的调节是当前分子生物学研究的热点内容之一。G蛋白藕联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）和特异性的配体结合后，选择性地激活不同的G蛋白，将信号通过不同途径传递到细胞内。GPCRs在高血压和心血管疾病中的作用已经得到公认[1]。GPCRs例如β肾上腺素能受体和血管紧张素受体的拮抗剂已成为心血管疾病治疗的基石。目前发现G蛋白信号转导虽然形式多样，但其共同过程均为鸟苷酸酶循环（GTPase cycle），包括GTP/GDP交换和GTP水解两个环节。G蛋白信号转导的持续时间和强度受G蛋白信号调节因子（regulator of G protein signalling，RGS）的调节。RGS主要通过促进GTP酶活性，数千倍地加速GTP水解，以终止G蛋白信号转导。因此，RGS曾被称为GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）。除了表现GAP活性以外，RGS还可以通过拮抗G蛋白通路的下游信号分子起负性调控的作用。到现在已经发现了数十种RGS蛋白。作为一个不断增加的新的蛋白家族，RGS都有一个高度保守的具有GAP活性的RGS结构域。这些RGS蛋白的功能也正在逐渐被认识。目前在心血管疾病中研究和认识较多的是RGS2[2]。本文将对RGS2与高血压等心血管疾病的关系作一综述。 1 RGS2的结构与分布 RGS2最早在1994年被发现。RGS2基因有5个外显子，编码24KD的蛋白。5’端有转录因子结合部位，3’端有干扰素和血清反应元件。RGS2属于小分子蛋白，由211个氨基酸组成，包括由大约120个氨基酸组成的GAP活性区域，能够特异性抑制Gqα的GTP酶活性。它的N末端是与胞膜结合所必需的，但去除N末端的78个氨基酸后，它与Gqα亚单位的相互作用不受影响。RGS2上还具有可被蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、肌氨酸激酶Ⅱ和酪氨酸激酶磷酸化的位点。 2 RGS2的作用机制 2.1 细胞内分布 RGS2的作用机制与它的细胞内再分布有关。通过荧光共聚焦显微镜观察，RGS2主要分布在细胞核及核周，很少分布在胞浆和胞膜上，而其他RGS如RGS4主要是分布在胞浆。当GPCRs被激活时，RGS2更多的是出现在胞浆，并可以和胞膜结合而产生生物学效应[3]。 2.2 GAP活性 RGS2可以通过GAP活性作用于Gq传导的信号途径，使细胞内的磷脂酶C（phospholipase C，PLC）活性下降和钙内流减少，三磷酸肌醇和二酰甘油减少。但RGS2对Gi、Go、Gs、G12/13等亚型没有明显的GAP活性作用。 2.3 通过N末端直接与膜蛋白的结合 RGS2通过N末端直接与膜蛋白的结合可以抑制某些受体的信号传导。Hague C等发现RGS2可以与α1A型肾上腺素能受体的第三个细胞内环状结构结合抑制其信号传导。Bernstein LS等发现RGS2也可以与M1型乙酰胆碱受体的第三个细胞内环状结构结合抑制Gqα信号传导[4]。 3 调节RGS2表达的机制 多个细胞内信号传递途径如PKC、cAMP-PKA、NO-cGMP等在不同的细胞上可以调节RGS2的表达。但这种调节机制存在明显的组织和细胞差异。 3.1 PKC途径G蛋白信号调节因子在血管重塑中的作用 PKC可以两方面地调节RGS2的功能。在人成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞，PKC和PKC的激活剂可以上调RGS2的表达，PKC的拮抗剂Ro31-8220、GF109203x和Go6976 可以抑制这种效应。研究者认为这可能是RGS2作用于PKC信号途径的负反馈机制。但在红细胞膜上的研究表明，PKC还可以磷酸化并失活RGS2，使其减弱PLC活性。 3.2 NO-cGMP 一氧化氮（Nitric oxide，NO）可以升高细胞内cGMP水平，激活cGMP依赖蛋白激酶Ⅰ-α（cGMP-dependent protein kinaseⅠ-α，PKG1-α），P