生物烷化剂(bioalkylating agents)（生物烷化剂（生物烷化剂））.docVIP

生物烷化剂(bioalkylating agents)（生物烷化剂（生物烷化剂）） 生物烷化剂（生物烷化剂） 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 1、作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 2、缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 易产生耐药性 3、烷化剂的分类 目前该类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 （一）氮芥类 1。盐酸氮芥 化学名：N甲基- N -（2 -氯乙基）- 2 -氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH＞7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3 ~ 5 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。 作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 （）脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2？？双分子亲核取代反应 对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。 2。氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应 4。苯丁酸氮芥美法仑氮甲 瘤可宁溶肉瘤素 5环磷酰胺（癌得星）。 命名：P【N，N-双（β-氯乙基）] 1氧- 3 -氮- 2 -磷杂环己烷P氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解 设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺， The final formation of acrolein, GLYCIPHOSPHORAMIDE, a nitrogen mustard alkylating agent, are strong. synthetic method Ifosfamide A chlorine atom on the outer nitrogen atom of the cyclophosphamide ring is moved to the nitrogen atom on the ring, and the structure is obtained. The mechanism of action: cyclophosphamide is ineffective in vitro and requires metabolic activation in vivo, Different: N- chloride on the ring is easily removed by metabolism, producing mono ethyl cyclophosphamide (neurotoxicity), and the anti-tumor spectrum is different. (two) ethylene imine Synthesis principle: Fatty Nitrogen Mustard drugs change into ethylene imine active intermediates, and play the role of alkylation, so the synthesis of compounds directly containing ethylene imine group. Some structures substitute for electron withdrawing groups on nitrogen atoms to reduce their reactivity and to reduce toxicity 1. Cypriot It has large volume, large f