吩噻嗪类药物的构效关系.ppt

第二章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 Chapter 2 Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Anti-psychiatric disorders drugs 中枢神经抑制剂 CNS Inhibitors 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节抗精神失常药(精神障碍治疗药) Anti-psychiatric disorders drugs (Psychotherapeutic Drugs) 第一节 镇静催眠药Section I Sedative-hypnotics 镇静催眠药作用简介: 广泛治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状； 镇静药: 抑制紧张、焦虑和失眠等精神过渡兴奋状态，从而平静、安宁，并改善睡眠； 催眠药: 进一步抑制CNS功能，进入睡眠状态，还可抗惊厥抗震颤和肌肉松弛作用。  1.1 Classification 1.1 Classification! 1.2 巴比妥类药物 Barbiturates 化学结构 分类特点 理化通性 构效关系 体内代谢 合成通法 典型药物： 苯巴比妥 1.2 Barbiturates 1) 巴比妥类药物的化学结构 丙二酰脲 General Formula of Chemical Structures of Barbiturates Belong to Pyrimidine family 巴比妥类药物的结构母核 2) 巴比妥类药物的分类(1) 2) 巴比妥类药物的分类(2) 2) 巴比妥类药物的分类(3) 2) 巴比妥类药物的分类(4) 3) 巴比妥类药物的理化通性 互变异构性：内酰胺结构 酸性：活泼亚甲基，-NH-CO 易水解性：酰胺环 巴比妥类药物的互变异构 巴比妥类药物的酸性 1)巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。 2)5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。 巴比妥类药物的不稳定性 易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速。 4)巴比妥类药物的构效关系 酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响 体内代谢过程对药物作用的影响 酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响(1) lgP 值 ～2.0 的药物，易于透过血脑屏障。 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 ~ 10，最好7 ~ 8。 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短； 引入卤素，增强作用； 引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失。 脂水分配系数对药物作用的影响(2) 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用。 2-羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。 若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。 体内代谢过程对药效的影响 1)5-R oxidation； 2)2-S desulfidation； 3)Lactam hydrolysis； 4)N-demethylation. 5) 代谢过程对药物作用影响(1) 5-R oxidation 5) 代谢过程对药物作用影响(1) 1. 5位取代基的生物氧化(1) 5) 代谢对药物作用的影响(2) 5位取代基的生物氧化(2) 5) 代谢对药物作用的影响(3) 5位取代基的生物氧化(3) 5) 代谢对药物作用的影响 2. 脱硫 5) 代谢过程对药物作用的影响 3. 酶促水解开环 5) 巴比妥代谢对药物作用的影响 N-脱烃基 巴比妥类药物使用特点和限制 疗效确实，生产简便，历史悠久； 停药反跳，成瘾和依赖性，安全性不及苯二氮类； 肝酶诱导活性，耐药性； 过量引起中毒，甚至死亡； 老年人耐受性差，引起严重嗜睡，精神不振。 6) General Synthesis Method Retro-synthesis tree： Raw material analysis： a. Malonate diethyl ester； b. Chloride alkane； c. Urea or thiourea； d. Catalyst: strong base. 合成通式 【典型药物】苯巴比妥 【别