乙型肝炎干扰素治疗德益处和风险.DOC

干扰素治疗慢性乙型肝炎的若干进展 万谟彬( 郑瑞英 干扰素α是唯一被批准兼有免疫调节和抑制病毒功能的治疗慢性乙型肝炎药物。与核苷(酸)类似物相比，干扰素的优点包括无耐药发生、疗程有限且固定和较高的HBsAg清除率。因此，干扰素仍然治疗慢性乙型肝炎的一线药物，在临床有重要的应用前景。最近美国NIH组织有关专家对治疗慢性乙型肝炎的热点和难点问题进行专题研讨，本文就其中涉及干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的利益和风险等相关问题及其研究进展作一介绍。 1. 治疗应答及持久性 干扰素α通过在细胞内诱导抗病毒状态起作用，经过占据细胞表面受体和随后激活可使细胞内基因表达增加的通路，导致病毒RNA下降和免受病毒损害。干扰素α还刺激细胞介导的免疫应答，靶向作用于感染细胞内cccDNA分子，使得受感染肝细胞减少。标准干扰素α的早期临床研究强调其免疫调节特性。相比之下，聚乙二醇干扰素α的临床试验则更倾向于强调抗病毒活性。许多非直接证据提示，免疫调节对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎的有效性都重要。干扰素治疗过程中，患者HBeAg消失和血清转换常可见于治疗结束后的数周到数月，说明延长的免疫作用控制了病毒复制。此外，治疗中宿主免疫反应导致的肝炎发作（特征是血清ALT水平显著升高）较常见，在HBeAg阳性患者中约25%-40%，并通常伴随HBeAg清除和更高的HBeAg血清转换率。发作程度对抑制高水平病毒血症很重要。 聚乙二醇干扰素较标准干扰素α抗病毒作用更强，与核苷类似物相比不会导致耐药且疗程有限。聚乙二醇干扰素180μg每周一次，疗程12个月，比标准干扰素α-2a 450万单位每周三次治疗患者的HBV DNA水平下降更明显，HBeAg血清转换率更高（33%比25%）。目前最重要的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的国际多中心临床试验结果共3项，其中2项是治疗HBeAg阳性患者，1项是治疗HBeAg阴性患者。每项研究都包含聚乙二醇干扰素单独使用组和与拉米夫定联合使用组。2项研究采用聚乙二醇干扰素α-2a，1项研究采用聚乙二醇干扰素α-2b。 一项欧洲研究中，266例HBeAg阳性患者，予聚乙二醇干扰素α-2b 100μg每周一次，疗程32周，随后50μg每周一次直至52周，联合或不联合拉米夫定（100mg每日一次）。单药或联合治疗6个月的HBeAg阴转率相同（36%比35%，P=0.91），HBsAg阴转率7%比7%。联合治疗组HBV DNA抑制程度和HBeAg阴转率较单药治疗组高，治疗结束后6个月两组的持久应答率相等。 另一项更大型的多中心临床试验中，总数为814例的HBeAg阳性慢性乙型肝炎，予聚乙二醇干扰素α-2a，180μg每周一次，或拉米夫定100mg每日一次，或联合用药，共48周。联合治疗组的HBV DNA水平抑制程度较单药治疗组（聚乙二醇干扰素或拉米夫定）高。聚乙二醇干扰素组治疗结束后6个月的HBeAg血清转换率较拉米夫定组高（32%比19%），和联合治疗组相近（27%）。聚乙二醇干扰素治疗（单用或联合拉米夫定）患者HBsAg阴转率3%（16/542），而单用拉米夫定组则为零（0/272，P=0.004）。 一项对于HBeAg阴性患者的国际多中心临床试验中，聚乙二醇干扰素α-2a，180μg每周一次，或拉米夫定100mg每日一次，或联合用药，共48周。停药后6个月，聚乙二醇干扰素组ALT水平正常或HBV DNA水平低于20, 000拷贝/ml的患者分别为59%和43%，显著高于拉米夫定组（分别为44%和29%）。拉米夫定和聚乙二醇干扰素联合治疗组的HBV DNA抑制程度更高，但未能提高应答率。而且，聚乙二醇干扰素治疗患者HBsAg消失达3%（12/356），而拉米夫定单药治疗组无HBsAg消失者。 这三项研究结果显示，聚乙二醇干扰素治疗1年有约三分之一HBeAg阳性患者出现HBeAg血清转换，约40%HBeAg阴性患者出现持久病毒学和生化学应答。而且，聚乙二醇干扰素治疗可使少数病人出现HBsAg消失。聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗未能提高持久应答率。这些结果提示，对于慢性乙型肝炎患者在选择长期核苷（酸）类似物治疗之前，可以考虑选择聚乙二醇干扰素作为合适的治疗方法。 抗病毒治疗过程中，HBsAg消失伴随或不伴血清转换都是临床重要事件， HBsAg消失最接近代表临床治愈，通常伴随肝硬化患者生存率提高和肝细胞癌风险下降。干扰素治疗患者中更早发生HBsAg消失，最早报道于20多年前的标准干扰素α治疗HBeAg阳性患者的临床试验。最近报道的三个大型聚乙二醇干扰素α-2a临床试验中3%-7%患者发生HBsAg阴转。这些多中心聚乙二醇干扰素临床试验证实，聚乙二醇干扰素无单独或联合治疗后，患者可能发生HBsAg消失和血清转换。 在长期随访中，标