糖尿病肾病微循环障碍发生机制及中药复方干预作用.docVIP

糖尿病肾病微循环障碍发生机制及中药复方干预作用摘要：目的：观察中药复方对早期糖尿病肾病大鼠肾脏血流动力学影响及其机制。方法：采用高糖高脂饲料喂养及腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立了早期糖尿病肾病(DN)大鼠模型。检测血糖，尿微量白蛋白(UAIB)，肾小球滤过率(GFR)，血栓素(TXB)，6-酮前列腺素(6-keto-PGF)水平，并用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)技术检测肾皮质中血小板衍化生长因子-B(PDGF-B)基因水平。结果：DN大鼠血糖，UAIb及TXB明显升高，6-keto-PGF下降及肾皮质PDGF-B基因表达明显上调。用中药复方治疗后血糖，UAIb及TXB下降，6-keto-PGF增高，下调PDGF-B基因的过度表达，并发现PDGF―B基因水平与UAIb、TXB2均呈正相关(γ=0.5204，0.5011，P0.05)。中药各组治疗后比治疗前血糖和尿微量白蛋白均有降低，(P0.05)，见表4。 3.5RT-PCR法检测各组大鼠肾皮质PDGF-B mRNA表达　结果显示模型组及中药各组PDGF-BmlLNA表达均明显高于正常组，中药各组治疗后PDGF-B mRNA表达均明显低于模型组，但中药高剂量组与中药预防组组间差异无统计学意义，见表5。 4.讨论 DN是消渴病病久而继发之病，从DM到DN的病程中，始终存在脏腑柔弱，随之出现气阴两虚，而运化失职，气化失司，形成湿浊、瘀血、痰饮等实邪阻滞，形成了DN本虚标实的病机特征。中医总体治则是平衡阴阳，扶正祛邪。 本方组成特点：①益气养阴，健脾益肾：DN早期以气虚为关键，病变在脾肾，同时气阴两虚是DM和DN的根本病机，故用益气养阴、健脾益肾法是抑制病机进展、截断DM向DN转化的关键。②活血化瘀、祛痰利湿：痰浊血瘀是DN发生与加重的重要病理因素，并贯穿于DN的始终，故需兼用祛瘀化浊之法。本方中益气养阴的药物主要通过降低DN的血糖，间接参与血流动力学调节，活血化瘀药物可直接作用于血管，改善肾脏内微循环。 肾小球滤过率是反映肾脏血流动力学的敏感指标，肾脏血流动力学的变化是导致DN发生发展的主要因素，甚至可能是启动因素。肾小球高滤过是导致DN发生中功能与形态学改变的基础。但目前引起DN早期肾脏高滤过的机制尚未完全阐明，考虑与高血糖密切相关，高血糖可引起肾小球高滤过、高内压和血流动力学改变，导致肾小球硬化，并与前列腺素、肾素-血管紧张素系统等有关。DN滤过率增加的主要原因是由于肾内血管阻力降低，尤其是人球小动脉的阻力比出球小动脉的阻力下降更为明显，使肾血浆流量增加，肾小球滤过压增加，导致肾小球高滤过。肾小球高灌注、高滤过，使肾小球内毛细血管切流压增加，引起血管内皮和上皮细胞损害，破坏正常滤过屏障，随之发生血管内皮细胞形态和功能改变，出现尿蛋白，导致肾功能损害。本方有效降低高滤过、UAIB，对防治DN有重要意义。抗血小板聚集，改善肾内微循环。DN早期常存在肾小球血液动力学异常，而肾小球血液动力学异常是导致蛋白尿的一个重要因素。DN存在明显的血小板功能亢进，血中TXA2含量增高导致血小板聚集和血管收缩增强，血小板生长因子释放，刺激血管平滑肌、结缔组织增生，血液黏稠度增加，微血栓形成，加重肾脏的缺血缺氧，血管通透性增强，可导致尿蛋白漏出，加速肾病的发展。目前认为，血浆TXA2/PGI2比例失衡在DN微血管病变的发生发展中可能起重要作用。 目前国内外均以测定TXB2和6－k－PGF作为判定TXA2和PGI2的指标，有研究表明，糖尿病患者血浆TXB2明显增高，6-k-PGF明显降低。DM在未出现血管病变时，TXB2已高于正常，6k-PGF下降，TXB2/6-k-PGF升高，表明血小板功能增强，TXA2释放增多，易引起血管并发症。 DN微血管病变时，其血栓素增高，血小板功能亢进，血管收缩，血小板聚集，血液高凝，血流缓慢，以致血流在血管内中断。此皆为中医痰凝血滞脉道之变，治当活血化瘀。现代研究表明，活血化瘀药具有改善微循环、抑制血小板聚集、降低血液黏度的作用。据报道大黄可以改善血液流变学异常，部分药物虽无活血功能，但药理证明对血液流变学也有作用。如黄芪、大黄、丹参均有扩张血管，纠正血流动力学异常，减少尿蛋白的作用。 本实验结果显示中药各组与模型组相比，其血浆TXB2-水平明显下降；6-k-PGF水平升高；TXB2/6-k-PGF下降。本实验结果证实了瘀血在DN发病中的重要性，微循环障碍是造成血瘀的直接原因，而瘀血这一病理产物又是造成病情进展的重要因素。表明本方有较好的调节血小板功能的作用，抑制血小板的黏附聚集，改善肾内微循环，调整肾小球滤过功能，延缓DN发生发展。本实验研究PDGF-B基因在肾组织的表达，旨在从细胞因子、基因水