TGF-β-Smads通路及增生性瘢痕肌成纤维细胞分化.docVIP

TGF-β/Smads通路及增生性瘢痕肌成纤维细胞分化临床上常见皮肤增生性瘢痕的挛缩影响皮肤的正常外观和功能，是皮肤整形外科后期治疗的一大难题。这种挛缩是由肌动蛋白为主要成分的微丝和细胞内游离钙离子等构成的非肌性细胞收缩系统作用的结果。在挛缩过程中，瘢痕成纤维细胞向肌成纤维细胞(myofibroblast，MFB)分化，进而构成细胞内收缩系统，带动胞外胶原纤维位移使瘢痕发生挛缩。肌成纤维细胞胞浆内含有丰富的肌动蛋白微丝，称为平滑肌肌动蛋白a(a－SmoothMuscle Actin，a－SMA)。后来的研究发现，肌成纤维细胞是成纤维细胞在创伤愈合或挛缩过程中的一种终极表型，转型的过程中表达其特征性蛋白a－SMA。成纤维细胞的分化受到许多因素的影响，而其中TGF－β/smads通路对增生性瘢痕挛缩过程中肌成纤维细胞的分化起重要的作用。本文综述如下。 1　TGF－β/Smads通路的组成 TGF－β/Smads通路的特点是其受体具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，因此又被称为受体藕联丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导途径。转导信号分子主要有TGF－β超家族、TGF－β受体家族及其受体底物Smad蛋白家族。TGF－β是一个分泌性的多肽信号分子，广泛存在于从线虫到哺乳动物中。最早于1978年，Delarco等在小鼠肉瘤病毒转化的细胞条件培养基中鉴定出SGF(Sarcoma Growth Factor)，因其具有转化细胞特性，又被称为转化生长因子(Transforming Growth Factor，TGF)，包含两个部分：α和β。二者在分子组成、受体结构和生物学活性上有很大差异，分属不同的蛋白家族。TGF－β超家族主要包括TGF－βs、激活素(Activins)、抑制素(Inhibins)、骨形态形成蛋白(BoneMorphogenetic Proteins，BMPs)、生长和分化因子(Growth and Differentiation Factor，GDFs)等几大类40多个成员(见表1)，其中研究最多的TGF－βs有六种异构形式，哺乳动物体内只有TGF－β1－TG－β3。 TGF－β受体家族包含五型，其中哺乳动物含有7种Ⅰ型受体和5种Ⅱ型受体。TβRI、TβRII可通过其结构区分，如TβRI有一个短的胞内片段和一个与激酶区域紧紧相连的GS区域。在这段约30个氨基酸的区域中包含一个甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的序列TISGSGSG，Gs区域的磷酸化和TβRⅠ、TβRⅡ的激活在TGF－β信号中有非常重要的作用。除Ⅰ、Ⅱ型信号转导功能性受体外，Tβ RⅢ(也称辅助受体，包括B－glycan和Endoglin)等不参与TGF－β信号转导。TβRⅢ是由853个氨基酸组成的蛋白多糖，具有特征性的膜镶嵌结构，不含胞内信号模体，可作为TGF－β的胞外储存库，增强TGF－β与信号受体的结合。 TβRⅠ的直接底物是Smad蛋白，是将配体与受体作用的信号由细胞浆转导至细胞核的中介分子。1995年Sekelsky等在寻找果蝇(Drosophilamelanogaster)Dpp的下游转导分子时，发现了Mad(Mother against dpp)及Medea基因，1996年Savage等研究尼采蝇(Caenorhabditis elegans)时发现了相同功能的Smad基因，两者合称为Smad(Sma and Mad Homologue)蛋白家族。迄今在人类已发现9个与Mad及Sma同源的基因(Smad1－Smad9)，分为三类：①受体调节型Smad(Receptor activated Smad，R－Smad)：包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8、Smad9；②共同介质型Smad(Common Smad，Co－Smad)：哺乳动物中仅有Smad4；③抑制型Smad(Inhibitory Smad，I－Smad)：包括Smad6、Smad7。 2　TGF－β/Smads通路信号转导途径(图1) TGF－β/Smads通路主要有三个步骤：①TGF－β超家族信号的跨膜转导；②TGF－β超家族的细胞浆内信号转导；⑨TGF－β超家族的细胞核内信号转导。 首先，TGF－β超家族配体以无活性的方式分泌，经TGF－ｖ激活激酶(TGF－β，ActivatedKinase)激活后与具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的受体TβRⅡ结合形成异二聚体。TβRⅡ自动磷酸化后被TβRⅠ识别并形成TβRⅠ、TβRⅡ和TGF－β配体组成的受体异聚体复合物。TβRI的GS结构域发生磷酸化后激活丝氨酸/苏氨酸激酶，并使TβRⅠ空间结构发生改变。此过程中TβRⅢ(β－glycan)可参与发挥增强TGF－β同信号受体的结合。然后，活化的TβRⅠ依次