细胞凋亡：微观生死之下想像爱丽丝的长脖子与柯南变身杨倍昌国立.DOCVIP

細胞凋亡微觀生死想像愛麗絲的長脖子與柯南變 楊倍昌 國立成功大學 醫學院 微生物暨免疫學研究所；醫學、科技與社會研究中心 細胞生死的幻想 一百五十年前，英國Lewis Carroll 幻想出小女孩愛麗絲的冒險故事《愛麗絲漫遊奇境》童話裡，無厘頭的兔子、抽煙斗的毛蟲，慫恿著愛麗絲喝藥水、吃蛋糕、咬蘑菇、搖扇子，經過了十二次的快速變身，隨意讓身體變大變小，最後竟然還可以恢復原來的模樣。功效最厲害的是上面躺著毛蟲的蘑菇。愛麗絲咬了一口右邊的蘑菇，下巴馬上撞到了腳；再咬左邊的蘑菇一口，結果脖子變長，還高過樹頂；東咬咬、西咬咬，身體一下變高、一下縮小。 在細胞的體積大小維持穩定不變的前提下，要改變脖子的長度、身體的大小，必定會面臨改變細胞數量的難題。組成下巴、脖子的細胞生長分裂，細胞數變多，就可以讓下巴、脖子變長。但是，縮小時，如何減少細胞數量呢？現實世界上，生物細胞真的會嗎？如果突然說：「人身體內，不只是細胞分裂生長，每天，都要死掉上百萬個細胞！」，會相信嗎？ 細胞生死的生物性 細胞層級的生死，是微觀的，肉眼看不見。?生長?，細胞數量由少變多，醒目而簡單，建立出個體成長、發育的基礎；細胞「滅亡」，則多半視為由正常到異常的變化，由存有而幻滅，由多變少。死亡的細胞通常很快就被清除，不易追蹤，多半只能在「意外、病態」的狀態下才會注意到它的存在。 一百年前，細胞滅亡只是少數病理學家偶而描述的異常。現在，動物細胞會死亡，而且是主動自我滅亡，已經是生物學的基本常識。生長複製，組成細胞數量增多，生物個體由小變大；構成器官組織細胞死亡後，數量變少了，器官組織就會萎縮、變小。甚至於，要是細胞只顧著生長而不死，人不只是罹癌，連手上的手指頭都會連在一起。 大略來說，細胞死亡有兩大類型：壞死（necrosis）與凋亡（apoptosis）（圖一）。動物細胞的壞死多半是發生在遭遇極劇烈的惡劣環境。壞死細胞的細胞膜出現穿孔、膨脹、產生空泡，最後，細胞結構瓦解，內容物四散，常常會引發劇烈的免疫反應。相對於水球炸裂似的壞死，細胞凋亡的過程則較為「安靜而有序」。起先，細胞膜會跟滾開水一樣起泡泡，細胞核皺縮，DNA斷裂，細胞崩散成許多包著完整細胞膜的小顆粒。之後，被周圍的吞噬細胞吞掉而消失，很少刺激免疫系統。基本上，細胞凋亡是一種內的主動自毀程序，是一種計畫性死亡(program cell death)。它的啟動與胚胎之發育抵抗不良環境有關。實，壞死和凋亡常常混雜出現：組織損傷的大規模細胞壞死區，會有些凋亡的細胞；而細胞凋亡發生的末期，也有許多壞死細胞。 圖一細胞死亡壞死與凋亡壞死細胞的細胞膨、空泡，最後，細胞瓦解四散。凋亡細胞細胞核皺縮，細胞散成許多包著完整細胞膜的小顆粒。之後，被周圍的細胞吞而消失凋亡凋亡細胞空泡，瓦解四散壞死 看見細胞凋亡 很早以前就細胞死亡現象。光是有人看過、說過零星，並無法建立出堅固的知識，開啟新視野。以細胞凋亡這種特殊的死亡現象來說，1885年Walther Flaming就發現在哺乳動物的卵泡表皮細胞間偶而會有萎縮、核散裂的細胞變化，他稱之為chromtolysis，強調染色核質(chromato-)的裂解(-lysis)。只是，當年研究發育生物學的人無法了解它的意義。關鍵的病理研究要等到1971年，John FR Kerr透過血管結紮造成肝萎縮，組織消失的病變，有效而穩定的引發大量典型的壞死classical necrosis)及萎縮型壞死shrinkage necrosis)。次年，John FR Kerr, Andrew Wyllie和Alastair R Currie再透過電子顯微鏡，細緻的描述這些萎縮型壞死細胞的細胞膜、胞質、核與胞器等等的變化。重新替它取了個富有詩意的名字apoptosis，希臘語的意思是指：墮落、離枝飄落。中文翻譯成細胞凋亡。到2016年9月為止，這篇文章被引用次數16008次（retrieved: 2016/09/28google search）。在生物學的領域裡，它的知名度可說是名列前茅。 雖然如此，這種博物誌、集郵式的觀察知識，能讓生物學家深入討論的議題並不多1973-1989年之間，生醫學界以apoptosis/program cell death 為議題的研究文章數量每年都不過十來篇，那種 “在某某條件，也有細胞凋亡”的me-too研究模式。主要的工作細胞凋亡放射線照射、病原菌感染、化學藥品害引起細胞凋亡 研究細胞凋亡的 2000年之後，研究細胞凋亡的文章快速增加，每年都有上萬篇相關的研究。更因為Sydney Brenner、Robert Horvitz、John E. Sulston三人以新桿秀麗線蟲 (Caenorhabditis elegans) 為模式動物，研究細胞死亡的基因調控與器官發育，獲