第六章遗传毒性类型和其形成机制.docVIP

p147 第六章遗传毒性的类型及其形成机制 突变是遗传物质中不是由于遗传重组产生的任何可遗传的改变。突变按发生原因又分为自发突变和诱发突变。遗传毒理学主要研究理化因素的致突变作用，即诱发突变。已知， 理化因素对DNA的损伤如果不能及时正确地修复，DNA序列将改变并导致突变。由于突 变是单个基因和基因组信息结构的改变，因此常常引起基因功能的丧失或改变。如果这些 损伤是非致死的，将导致可遗传改变。因此，遗传毒性(genotoxicity)通常被定义为损伤DNA 和改变DNA序列的能力。即遗传毒性是指遗传学的改变(或损伤)，而与一般毒性的概念有 所不同，不是指遗传损伤的生物学后果如遗传病、肿瘤等。鉴于此，本章所指的遗传毒性类 型是指遗传学改变的类型，同样其形成机制也是指遗传学损伤的形成机制。 第一节遗传毒性的类型 遗传毒性的类型依分类方法而异可分为不同的类型，至今尚无一致的意见。从机制 角度，可分为以DNA为靶的损伤和不以DNA为靶的损伤，前者包括基因突变(gene mu— tation)和染色体结构畸变(structural chromosome aberration)，后者主要指染色体数目畸变 (numerical chromosome aberration)，包括整倍体(euploidy)和非整倍体(aneuploidy)改变。 从遗传损伤能否为光学显微镜所见分为细胞水平和分子水平两类损伤。从遗传学角度或 突变角度可分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变三类。从遗传毒性上来分， 除三类遗传学改变外还包括DNA损伤(DNA damage)。另外，Thilly于1986年认为整倍 性改变与人类遗传病的关系极微，故主张分为基因突变作用(mutagenesis)、断裂作用 (clastogenesis)和非整倍体作用(aneuploidization)。 须注意的是，近年来国外(包括国内分子遗传学界)常将mutation和mutagenesis狭义 地指基因突变，而遗传毒性仅指DNA损伤。在毒理学和预防医学中，通常采用广义的概 念：如将染色体结构畸变和染色体数目畸变统称为染色体畸变；突变既包括基因突变也包 括染色体畸变。同样，诱变剂(mutagen)狭义的指能引起基因突变或增加突变速度的物 质，而将引起染色体结构畸变和染色体数目异常的物质分别称为断裂剂和非整倍体诱变 剂(见下述)。广义的诱变剂则既包括引起基因突变的物质，也包括了引起染色体结构或 数目异常的物质。 一、基因突变[1,2,4,6] (一)基因突变和突变体的概念 基因是遗传信息的贮藏、传递与实现单位。基因的主要信息内容包含在其核苷酸碱 基的线性序列中，由于核苷酸的增加或缺失，或在DNA复制和修复过程中一种核苷酸和 p148 另一种核苷酸的替换，都可导致DNA序列的改变，任何一种引起单个基因功能改变的上 述分子变化称为基因突变。简言之，基因突变是指基因在结构上发生了碱基对组成和排 列顺序的改变。这种改变可发生于生殖细胞或体细胞，发生于生殖细胞的突变可以遗传 给下一代，发生于体细胞的突变可以遗传给该细胞有丝分裂而产生的子代。 携带突变的生物个体或群体（或株系），称为突变体( mutant)。正是由于突变体中 DNA碱基序列的改变，因而产生了突变体的表型。突变位点可能存在于基因内，该基因 称为突变基因(mutant gene)。没有发生突变的基因称为野生型(wild type)基因。例如， 负责细菌合成Arg的基因arg为野生型基因(wild type gene)。如果该基因突变而失去了 合成Arg的能力，就必须由外界供应Arg，否则细菌就不能生长。细菌的这种表型就称为 Arg -表型，即精氨酸合成缺陷表型，其基因型写作arg -。由此可见，突变体是指有机体 的表型特征中有一种（或多种）与野生型个体的该特征有所不同。具有这样遗传状态的有 机体就叫做突变体。需要指出的是，所谓野生型是指有机体的正性状，如能够分解某种底 物的能力，能够合成某种物质（如氨基酸）的能力。在多数情况下，从自然界分离得到的有 机体种类都具有这种正性状。但有时并不是这样，例如大家最熟悉的E. coli的lac基 因，通常从自然界分离的E. coli都是lac -，即不能利用乳糖的种类。然而，我们仍然把 lac+称为野生型，而把lac -称为突变体。从这一点来说，“野生型”这一名词常常是误用 名词，但它已为遗传学家所习用。现在，我们只要遵循上述定义，也就不会误解了。表 6 -1为描述突变的命名法，表6-2为细菌野生型和突变体的表型和基因型的表示方法。 所有细菌的基因型名称均用3个小写的斜体字母，而有关的具体基因则在3个小写字母 表6