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第章 多肽蛋白类药物的纳米载药系统6.1 前言 1982年，美国Lilly公司首先将重组人胰岛素投放市场，标志着世界上第一个基因工程药物的诞生。基因工程药物是指通过DNA克隆和转化技术获得的工程菌株（主要是大肠杆菌工程菌株和酵母工程菌株）或细胞株生产的医用蛋白或多肽。从上世纪90年代起基因工程等生物技术快速发展，各种多肽蛋白类药物如：干扰素、白细胞介素、生长因子、生长激素、基因治疗药物、抑制素、调节因子、疫苗和酶类等逐渐被生产出来或上市销售。据统计，2003年在美国基因工程药物的产值已超过200亿美元，其中仅红细胞生成素（EPO）一种产品，年销售值就达24亿美元。此外有370多种生物药物和疫苗进入临床研究阶段，其中20%可能在今后5-10年上市。还有约3000种生物药物处于临床阶段。这些药物中多数是基因工程蛋白多肽类药物。 随着基因重组、蛋白质分离提纯等生物技术的快速发展，蛋白多肽类药物已成为当今药物发展的三大分支之一（另外两大类药物分别是合成药物与天然药物）。但是多肽蛋白类药物通常具有较强的亲水性，很难直接跨过亲脂性的生物膜，药物的生物利用度较低；其次这类药物在体内易被胃肠道内的酸性物质及蛋白酶水解酶等破坏，且生物半衰期短、因此需要频繁注射给药，给病人带来了许多痛苦与不便。 通过选用适当的聚合物、脂质体、分子凝胶或微乳等载体材料，可以制备获得各种多肽蛋白类药物的纳米载药系统。通常把粒径介于10-1000nm的粒子称为纳米粒。它又可以分为纳米球及纳米囊两大类。纳米球有一定的基质结构，多肽类药物或吸附在其表面上，或被溶解在基质中。纳米囊由聚合物外壳及惰性的内核组成，多肽类药物通常溶解于内核，但也可吸附在聚合物的表面上。由于纳米球及纳米囊的保护作用，在一定程度上避免了多肽蛋白类药物直接受到物理的、化学的或酶的降解作用的破坏，提高了药物的稳定性，同时由于聚合物的包封作用，使药物可以缓慢释放。此外，由于纳米药物粒径小，分散性高、亲脂性好，具有很强的黏膜吸附性，因此可以延长给药时间，提高药物的生物利用度，改变药物的药代动力学特性，达到缓释给药、靶向给药及非注射给药的各种目的。 与传统剂型相比，多肽蛋白类药物的纳米载药系统具有以下优点：(1)给药剂量和频率，患者的顺应性；(2)缓释时间长，半衰期较短的药物作用时间延长，体内血药浓度稳定；(3)毒副作用小；(4)具有靶向性；(5)药物稳定性。随着新技术、新工艺、新材料的发展，多肽蛋白类药物的纳米载药系统已成为新型药物制剂的重要研究领域之一。 本章首先介绍多肽蛋白类药物的结构、性质、应用分类及分析方法，接下来对纳米载药系统的制备过程中，载体材料的选择、制备工艺、制剂处方等各种因素对多肽蛋白类药物的稳定性、粒径大小、释药特性等性质的影响进行讨论，同时对多肽蛋白类药物纳米载药系统的体外释药特点及体内的吸收代谢情况进行分析，最后对一些重要的多肽蛋白类药物的纳米给药系统的研究进展进行综述。6.2 多肽蛋白类药物的应用分类、结构特点 目前有治疗作用的多肽蛋白质可以分为五大类即抗原 、酶、激素、细胞分裂素（cytokine）及其他蛋白质等（见表6.1）[1]。 多肽蛋白类药物就其化学结构来说，是由20种L-型α氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键连接而成的长链分子，多肽类药物分子的相对分子质量较小，而蛋白质类药物的分子相对分子质量较大。一条多肽链内或几条多肽链间通常会形成若干二硫键。把蛋白质分子的氨基酸排列顺序（蛋白质一级结构）、二硫键连接方式及辅基的结合统称为蛋白质分子的化学结构。 肽链中局部肽段的氨基酸残基通过氢键等相互作用形成一些有规则的重复构象就是蛋白质的二级结构，如α- 螺旋、β- 折叠、β- 转角、Ω-环行及无规卷曲等都是常见的蛋白质的二级结构单元，可以说蛋白质二级结构是肽链中局部肽段的构象。在蛋白质中，特别是球状蛋白中，若干相邻的二级结构单元组合在一起，彼此相互作用，形成有规则、在空间上可分辨的二级结构组合体，充当三级结构的构件，称之为超二级结构，或简称为Mortif。各种二级结构、结构模体及相关联的各种环肽链在空间中进一步协同盘曲、折叠，即可形成蛋白质的三级结构，它通常包含一个或几个结构域，所谓结构域是指蛋白质分子中明显分开的球状部分。寡聚蛋白质中几个亚基间的相互作用及其空间排列构成了蛋白质的四级结构。亚基一般是一条多肽链，但有的亚基由两条或多条肽链组成，这些多肽链相互间以二硫键相连，这些亚基也被称为单体。 表61 多肽蛋白类药物的应用分类[1] 蛋白质分类 蛋白质 治疗作用 抗原 白喉类毒素 疫苗 E.Co