代谢性药物—药物相互作用与用药安全.docVIP

代谢性药物-药物相互作用与用药安全 刘彦卿)发生率最高，约占药动学相互作用的40％。代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。 1 代谢性药物相互作用的研究背景 由于代谢是大多数药动学的重要环节，因此，代谢性DDIs具有重要的临床意义，受到的关注度越来越高。从1995年到现在，关于代谢性DDIs引起药理或毒理效应变化的临床案例报道增加了10倍以上。 过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。例如，在1980~1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关，如表1所示。近年来，制药工业和管理部门转变开发战略，在新药开发阶段即进行药物相互作用的研究，避免了许多不必要的损失。 表1 1980—1998年间由于发生严重代谢性药物相互作用而从美国撤市的案例 药物 批准上市年撤出市场年 性质 严重相互作用及撤出市场原因 特非那丁CYP3A4底物 合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。 阿司咪唑 西沙必利 米贝拉地尔CYP3A4强抑制剂 半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。 西立伐他汀CYP3A4和CYP2C8的底物 代谢性相互作用是不良反应增加的主要机制之一。合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡糖醛酸苷代谢物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。 等I相代谢酶和葡糖醛酰转移酶II相代谢酶。据目前的统计，临床上90%以上的代谢性药物相互作用都是由CYP450酶活性的改变引起的。从机制上来说，代谢性DDIs可分为酶抑制作用和酶诱导作用。 2.1 酶抑制引起的药物相互作用：在抑制剂的作用下，酶的代谢活性降低，使得底物代谢变慢，血药浓度上升，并开始在体内蓄积。大多数情况下，导致靶药物药理活性增强，甚至发生毒副作用。 当一个药物仅仅只有一条代谢途径时，在常规剂量下并用其他CYP450抑制剂就会使原药的血药浓度大幅度提高。如果该药的治疗指数狭窄，往往就会发生毒副作用。如美托洛尔仅由CYP2D6代谢，而帕罗西汀是CYP2D6的抑制剂，二者合用后，美托洛尔的血药浓度明显提高。一名服用帕罗西汀治疗抑郁症的患者在合用50mg/日的美托洛尔缓释片后，发生心动过缓而被送入急救中心。 当一个药物以前药形式进入体内，需要经过代谢酶活化以后才能发生药理活性。那么相应酶的抑制将会使活性代谢物的血药浓度降低，疗效降低。例如，氯吡格雷是一种没有活性的前体药物，需在肝脏转化为有活性发挥抗血小板效应当患者同时阿托伐他汀时，氯吡格雷的血小板活性显著降低。1997年发布了这方面的工业指南，提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。①特异性化合物或抗体作为酶抑制剂；②单一的人重组酶；或者③具有CYP酶活性的人肝微粒体（来源于某个体的肝）。FDA建议至少采用其中的两种方法进行研究。 3.2.3 酶抑制能力的评价：在确定药物是否会抑制某一特定CYP酶的体外试验中，可将药物与CYP酶的探针底物共孵育。 评价试验药的酶抑制能力时，可以根据Lineweaver-Burk曲线判断抑制剂的抑制机制。对于可逆性抑制剂，当抑制剂在酶活性位点的浓度I接近或超过Ki值时，就会产生明显的抑制作用。一般通过体外试验得到的[I]/Ki值预测体内相互作用是否存在，其中I代表给予最高剂量后药物（包括结合和游离药物）在稳态水平的Cmax值。[I]/Ki比值越大，相互作用的可能性越大（见表2）。若[I]/Ki值大于0.1，则有可能存在相互作用，有必要作进一步的体内研究。对于机制性抑制剂，由于其抑制效应具有时间依赖性，建议在加入底物前，对抑制剂进行预孵育30min。若产物生成率具有时间依赖性及浓度依赖性，则说明为机制依赖性抑制。若体外研究发现具有时间依赖性抑制，则需要进行进一步的体内研究。 表2 预测CYP抑制作用存在的可能性 [I]/Ki 预测结果 [I]/Ki 1 很有可能 1 [I]/Ki 0.1 有可能 0.1 [I]/Ki 可能性较小 虽然目前还不能根据体外试验对体内药物-药物相互作用进行定量预测，但是不同代谢酶对同一药物的作用强弱可估计体内药物相互作用的优先次序。当主要CYP酶（CYP1A2, CYP2C8