含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制 - 药学学报.pdf

1012 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 17, 52 (6): 1012 1018 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 Anacor 公司从生化机制出发研究抗菌药, 后转向抗真菌药收获了抗甲 药他伐硼罗; 还从炎症的靶标磷酸 二酯酶4 和炎症因子入手, 研发出治疗过敏性皮炎的克立硼罗。研发过程探索了多种可能与渠道, 虽然有些与最 终目标未能搭界, 但始终坚持研究有机硼酸酯类的执着精神, 积累了许多经验, 终于诞生两个首创药。研发过程 涉及的药物化学、分子生物学和作用机制等研究思路, 值得借鉴。由于克立硼罗的安全有效和潜在的市场价值, 辉瑞公司以52 亿美元收购了该公司。本文以药物化学视角简析两个药物的创制过程。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2017-0310 硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 概说 要作用, 因而CcrM 是研制抗菌药的一个靶标。CcrM 他伐硼罗 ( 1, tavaborole) 和克立硼罗 (2, 酶的催化机制是与底物 DNA 和辅酶 S-腺苷蛋氨酸 crisaborole) 可视作两个姊妹药, 分别于20 14 和2016 (AdoMet) 形成三元复合物, 将甲基从 AdoMet 分子 年经美国 FDA 批准为外用的新分子实体, 分别治疗 上转移到DNA 的腺嘌呤N6 ( 图1)。 甲癣 (灰趾/指甲) 和过敏性皮炎 (湿疹) 。两个药物都 是首创的有机硼酸酯, 结构骨架相似, 出自一个公司 Anacor 。甲癣和湿疹虽不危及生命, 却是常见的复发 性慢性皮肤疾患。作为 硼的有机小分子, 相对分子 质量为251 以内, 在近年来众多上市抗肿瘤和代谢性 疾病等药物中, 其化学结构和适应证颇显“另类”。 但从药物化学的视角却值得借鉴。 图1 CcrM 催化转甲基的反应过程 由于缺乏 CcrM 三维结构信 , 研制者设想在 DNA 和辅酶 AdoMet 的结合部位有一个超螺旋腺嘌 2 基于机制的抗菌药研究 呤结合位点, 因而设计了拼合型的CcrM 酶的多底物 2.1 发现苗头化合物 项目起始于研究抗菌药, 是 抑制分子, 将辅酶中的甲硫氨酸经亚甲基连接到腺 从细菌生长机制入手。新月柄杆菌 ( Caulobacter 嘌呤环的N6 上, 设计了模拟辅酶结构的假底物3, 实 crescentus) 类致病菌的甲基转移酶 (CcrM) 是催化 验表明是CcrM 选择性抑制剂, 而对胞苷甲基转移酶 细菌DNA 序列中GANTC 的腺嘌呤N6 发生甲基化 (Hha1) 没有抑制活性, 遂将3 作为苗头化合物展开研 的酶系, 甲基化的DNA 对维持细菌增殖和毒力起重 究 (Wahnon DC, Shier VK, Benkovic SJ. Mechanism-