1阿尔茨海默病与血浆同型半胱氨酸水平的关系.doc

阿尔茨海默病与血浆同型半胱氨酸水平的关系 1．同型半胱氨酸（Hcy）的组成、代谢及影响因素 1.1同型半胱氨酸的组成 同型半胱氨酸（Hcy）指的是血浆中游离的及与蛋白结合的同型半胱氨酸和混合性二硫化物，包括Hcy和同型半胱氨酸硫内酯（HTL），其中只有少量（1%）为还原状态的游离Hcy，与蛋白结合的同型半胱氨酸占总量70～90%。正常人群中，HTL仅占总Hcy的1.4%。 1.2 同型半胱氨酸(Hcy) 的代谢 同型半胱氨酸是由甲硫氨酸（Met）代谢而来，后者是人体蛋白质中的自然组分，其功能是在ATP激活下将甲基转换给其他分子。在体内,蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成 Hcy。正常人体 Hcy含量很少，在细胞内的代谢途径主要有3条:①再甲基化通路: 约有50% Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下, 以维生素B12（V itB12）为辅因子, 以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体， 发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基共体是由N5 ,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 催化N5 ,N10-亚甲基四氢叶酸而产生。②转巯通路:在胱硫醚-β-合成酶(CBS)的作用下，Hcy发生转巯基作用，然后其与丝氨酸缩合成胱硫醚，后者经胱硫醚酶作用后转变为半胱氨酸(Cy),此途径需磷酸吡哆醛(活性维生素B6) 为辅因子。③直接释放到细胞外。此外，在再甲基化通路、转巯通路两条代谢途径障碍时，升高的 Hcy 在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成同型半胱氨酸硫内酯（HTL）。Hcy 还可以在金属离子如Fe3+、Cu2+的作用下自身氧化生成同型胱氨酸、Hcy-Hcy等二硫化物Fe3+、Cu2+。 1.3 影响Hcy代谢的因素 （1）生理因素：国内外不少研究发现， Hcy 随年龄增长而升高，而且男性大于女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，现认为该现象可能与雌激素水平的变化有关。 （2）遗传因素：代谢过程中几种关键酶基因突变导致其活性受损。N5 ,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 和胱硫醚β-合成酶(CBS) 为蛋氨酸代谢中的两个关键酶，甲硫氨酸合成酶(MS)是 Hcy 再甲基化代谢途径的关键酶。现国内外有文章报道的相关基因突变有十多种，研究较多的有MTHFR基因第677位C→T 突变(MTHFRC677T)、CBS 基因第8号外显子的一个68 bp的插入突变(CBS844ins68)、CBS基因第27796 位T→C突变（CBST27796C)和MS基因第2756位A→G突变(MSA2756G)等等。上述关键酶基因突变均可能导致血浆Hcy的水平改变。 （3）营养因素:长期饮酒，饮食中蛋氨酸含量过高，吸烟和饮用咖啡均会引起血浆Hcy升高；Hcy代谢所需的维生素辅助因子（叶酸、维生素B6、维生素B12等）因摄入量不足或在体内的代谢受干扰以致缺乏、活性不足时Hcy水平也可升高。 （4）疾病状态:慢性肾功能不全、甲状腺功能低下、恶性贫血、有些癌症（如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌）和牛皮癣病人血浆中Hcy浓度均升高。 （5）药物影响：血浆Hcy也受药物的影响，如避孕药、苯妥英钠、卡马西平等，分别通过干扰叶酸和含硫氨基酸代谢导致一过性血浆Hcy升高。 1.4 高同型半胱氨酸(HHcy)的定义 空腹血浆同型半胱氨酸浓度正常值为5～15μmol·L – 1；如浓度在16～30μmol·L - 1 ,为轻度 HHcy；31～100μmol·L - 1为中度 HHcy；大于100μmol·L - 1为重度 HHcy。 2. 高同型半胱氨酸(HHcy)与AD的关系 近期美国研究者们进行了一项前瞻性研究，用来确定血浆同型半胱氨酸水平升高是否增加认知能力未受损的个体痴呆和老年性痴呆的发病[1]。研究显示同型半胱氨酸的对数值每增加1SD，痴呆的多变量-调整危险性为1.4；当血浆Hcy水平大于14mmol/L 时，老年性痴呆的危险性几乎成倍增加。该研究结果表明，HHcy可能是老年性痴呆的一种可变危险因素。此外，国内外许多学者通过研究也得出类似试验结果，认为血浆 HHcy水平与痴呆的发生发展有关。HHcy可能主要是通过损伤脑细胞及诱导脑血管病变从而引起认知功能损伤两方面参与AD 的发病。 3. HHcy在AD发病中的作用机制 3.1 HHcy对脑细胞的损伤 高同型半胱氨酸(HHcy)对脑细胞的损伤主要通过以下机制：影响脑细胞代谢；氧化应激损伤；诱导细胞凋亡；对脑细胞直接损伤。 3.1.1 HHcy对脑细胞代谢的影响 ①低甲基化效应：甲硫氨酸（Met）通过一系列去甲基反应生成Hcy，在此过程中所生成的甲基转换给其他分子，以维持细胞正常生理功能。在腺苷酸存在时,Hcy可以有效地转变为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH) ,SAH 是甲基转移酶的强效