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CTD学习案例——参考写法 2.3.S.2.2项下生产主要设备建议格式： 编号 名称 规格/型号 技术参数 用途 A20001 玻璃反应釜 50L GG-17 合成 A20304 玻璃精制釜 50L GG-17 精制 A20605 抽滤器 20L GG-17 抽滤 A15901 热风循环烘箱 RXH-70型 常温~120度 干燥 … … … … … 2.3.S.2.3物料控制建议格式： 品名：XXX 来源： 供应商： 生产商： 工艺：列出反应式，明确所用的溶剂、试剂、催化剂等。 质量标准：列出主要项目的方法，对重要项目（如：异构体、特殊杂质）应明确的限度依据 2.3.S.2.4关键工艺及关键工艺参数的例子 关键工艺参数 参数范围 制定依据 滴加氢氧化钠溶液温度 -7~3℃ 由于在氢氧化钠存在下产品进一步降解生成杂质H，如果温度超过，降解速度会加快，杂质升高，温度过低反应速度降低。在这样温度范围可以保证反应顺利进行，也可有效地降低杂质的生成。详见XX资料。 保温反应温度 -7~5℃ 调节反应的pH pH3~5 pH过低会导致产品降解杂质增加，小于3时降解约5%，pH超过5时产品不易析晶。详见XX资料 析晶温度 -20℃~10℃ 析晶温度对产品收率和质量影响较大。在此温度析晶收率可达70~80%，且质量符合要求。温度高收率降低至约40%，温度过低会使杂质增加约10%。详见XX资料。 真空干燥温度 45~50℃ 温度高于会使产品降解，约降解3%以上，温度较低会直接影响产品的溶剂残留去除，造成溶剂残留的不合格。详见XX资料。 2.3.S.2.4中间体控制的例子： 合成中间体A2的质量标准 项目 方法 要求 鉴定 IR 符合参照品 纯度 HPLC法 过氧化物 不得超过1.0% 总杂质 不得超过2.0% 含量测定 滴定 不得少于97.0% 合成中间体A3的质量标准 项目 方法 要求 外观 目测 棕色或赤褐色结晶状粉末 鉴定 IR 符合参照品 水分 干燥失重 不得过0.5% 含量测定 滴定 不得少于97.0% 2.3.S.2.5工艺验证和评价建议格式： XX工艺验证方案编号：XX，版本号：XX; XX工艺验证方案编号：XX，版本号：XX; 验证的时间：2013年X月X日至X月X日，地点：在X厂X车间，批号：XX，批量：X kg/批 关键工艺参数的验证： 评价指标： 空白批记录： 结论： 2.3.S.2.6生产工艺的开发建议格式： 工艺开发过程中生产工艺的主要变化： 如：批量、设备、关键参数的变化情况 项目 小试 中试 生产验证 批量 80-90g 1.5-3.5kg 10kg左右 主要反应设备 2L玻璃反应瓶 30L-100L反应釜 500L反应釜 … … … 关键参数 滴加氢氧化钠溶液温度 反应的pH … 2.3.S.4.1质量标准比较举例： 质量比较：列表说明不同过程样品质量比较。 项目 EP USP 国家标准 申报标准 外观 ＋ ＋ ＋ ＋ 溶解度 ＋ ＋ ＋ ＋ 熔点 130~135℃ 130~135℃ 132~135℃ 132~135℃ 有关物质 HPLC法，色谱条件：C18柱，XX溶液-乙腈，梯度洗脱，波长：232nm。 其他单个杂质≤0.1% 总杂质≤1.0% HPLC法，同含量测定方法。 总杂质≤2.0% 同USP 方法自拟。 杂质A、B、C分别≤0.4%，其他单个杂质≤0.1%，总杂质≤1.0% 干燥失重 ≤0.5%（105℃，3小时） ≤0.5% （105℃，3小时） 同EP ≤0.5%（100-105℃，3小时） 含量 98.0%~101.0% 98.0%~100.5% 同USP 同USP 残留溶剂 — — 吡啶、甲苯 甲醇、IPA、邻二甲苯 硫酸盐 — — ≤0.01% 同国家标准 2.3.P.3.3主要生产设备参考表格 生产设备 规格/型号 生产厂家 生产能力 备注 2.3.P.3.4举例 ##口腔崩解片：采用直接压片工艺 生产步骤 工艺参数 制定依据 中间体控制 混合 混合时间：##分钟 混合速度：##转/分 影响终产品的含量均匀度 性状、水分、含量 压片 压力：##公斤 速度：##片/分 影响终产品的崩解情况 性状、硬度、片重差异、崩解时限 2.3.P.3.5工艺验证小结举例 工艺验证情况小结：2010年3月30日——4月1日在本公司九车间进行三批卡培他滨片（批号**，**，**）的工艺验证，批量为3.5万片，对预混制粒工序（混合时间和混合均匀性）、烘干工序（不同烘干时间的水分检测）、总混工序（混合时间、水分、堆密度和休止角）、压片工序（压片过程中片重差异、硬度、溶出度、脆碎度的监测