促红细胞生成素临床应用进展.docVIP

促红细胞生成素临床应用进展中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006―1533(2009)07―0297―04 1　促红细胞生成素的药理 促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种分子量约30～39kD的糖蛋白，为强效的造血生成因子，在0.05～1U/mL时即呈剂量依赖效应。EPO主要由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生，由皮质肾单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成，也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生，但肾外产生量不足总产生量的10％～15％。EPO的产生受机体内血容量和氧分压的调节，在失血或低氧的刺激下，EPO水平迅速上升。 EPO活性单一，只作用于骨髓巨核前体细胞，可刺激祖红细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落，对红细胞造血过程的调节尚需其他细胞因子(如IL-3、GM-CSF和IL-1等)的协同作用才能完成。目前关于EPO治疗贫血的机制不清楚，可能的机制有：1)EPO与红细胞干细胞上的受体结合并激活，使之发展成为成熟的红细胞；2)EPO能够快速启动原癌基因c-myc表达，发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。 EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂，所以与其说EPO促进了红细胞前体的增殖和分化，不如说是EPO强大的抗凋亡作用，使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。 2　EPO在肾性贫血中应用的临床价值 EPO是最早应用于临床的细胞因子，是迄今所知作用最单一且安全可靠的升血红蛋白制剂。对于肾性贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤及阵发性夜间血红蛋白尿等均有一定疗效。由于EPO主要由肾小管内皮细胞产生，肾脏疾患引起的贫血是EPO的首选适应证。 目前研究证明，EPO能显著改善肾性贫血患者的生活质量、活动能力、有氧活动水平、性能力和免疫功能。由于可减少输血次数甚至不输血，使用EPO后患者输血相关并发症(包括铁负荷过重、血源性感染等)有所减少。更重要的是，EPO可降低心血管并发症发生率，使左心室肥厚消退，从而有助于尿毒症患者心血管并发症的预防和治疗。因此，充血性心力衰竭(CHF)患者不论是什么年龄、何种种族，均应达到血红蛋白目标浓度。 3　肾性贫血治疗的靶目标 3.1　DOQI推荐靶目标 2000年美国“肾脏病患者生存质量”(K/DOQI)指南提出血红蛋白目标浓度：血红蛋白为110～120g/L，血细胞比容(Hot)为33％～36％。血红蛋白水平控制在每月升高10～20g/L。若血红蛋白水平每月上升＜10g/L，应增加原来每周总剂量的25％；若血红蛋白水平每月上升＞20g/L，应减少每周总剂量的25％～50％。血红蛋白水平应在4个月内达到目标值。维持治疗阶段，需每1～2个月监测一次血红蛋白，如果血红蛋白水平改变超过10g/L，应按原每周总剂量的25％来逐步调整剂量。 3.2　当前关于血红蛋白正常化的观点 目前没有足够的证据表明，需要将Hb常规维持在≥13g/dL。不管是较早的Besarab等的研究，还是较近的CHOIR和CREATE研究，均显示较高的血红蛋白可增加患者的死亡风险。因此，目前K/DOQI工作组推荐，EPO治疗肾性贫血过程中，必须根据患者的实际情况，在110～140g/L范围内个体化调整治疗靶目标值。有明显合并症患者最合适的Hb浓度可能有所不同：有严重心血管疾病的患者不推荐Hb浓度＞120g/L，除非有持续严重的症状(如心绞痛等)；糖尿病特别是同时合并外周血管疾病的患者中，推荐缓慢升高Hb浓度＞120g/L水平；慢性低氧性肺部疾病的患者，可能从更高的Hb获益；有CHF的镰状细胞贫血的患者，治疗的目标应将红细胞生成刺激剂(ESA)剂量调整至镰状血红蛋白水平不超过原来的30％，这些患者由于持续溶血引起红细胞破坏，即使用了大剂量的ESA治疗后，患者Hb也不可能超过70～80g/L。下列患者需要较高的靶目标值：透析前已存在左心室肥厚(LVH)，且体力较好的年轻人；体力活动量大的患者；无缺血性心脏病证据者。 4　EPO抵抗 EPO抵抗是指在铁储备充足的前提下，每周静脉给予450U/kg(或皮下给予300U/kg)剂量的促红素持续4～6月，仍不能达到血球压积靶目标，或不能维持上述靶目标。 引起促红素低反应性最常见的原因是铁缺乏。据统计，在CHF人群中，铁缺乏的发生率高达25％～37.5％。EPO使用后进一步增加了对铁的需求。其他导致铁缺乏的原因包括食欲低下、胃肠道失血、透析后残留血液、检验抽血等。铁缺乏可分为绝对铁缺乏和功能性铁缺乏。常用的诊断方法包括转铁蛋白饱和度(最适范围为20％～50％)、铁蛋白(最适范围为100～800 ng/mL)和低色素性红细胞比例(合适范围为低于10％)等。