以非结构性蛋白为靶标的抗HCV药物专利技术发展综述.docVIP

以非结构性蛋白为靶标的抗HCV药物专利技术发展综述 以非结构性蛋白为靶标的抗HCV药物专利技术发展综述 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是一种RNA病毒，属于黄病毒家族，为带包膜的单股正链RNA病毒，其基因组含有约9600个碱基，编码一条长约3000个氨基酸的多聚蛋白前体，该蛋白在宿主信号肽酶和自身编码蛋白酶的作用下生成3种结构蛋白（p7、核心蛋白、E1、E2）和7种非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B），使病毒在宿主细胞内复制并组装成成熟的病毒颗粒。研究表明，非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B或其相关酶构成了特定靶向抗HCV治疗过程中的重要靶点。 　　目前临床上慢性HCV的标准治疗方案是干扰素（IFN-）与利巴韦林（ribavirin）的联合治疗，该疗程至少需要6个月。IFN-属于具有如抗病毒活性、免疫调节活性和抗肿瘤活性等特征生物效应的天然存在小蛋白家族，这些蛋白是由大多数动物有核细胞响应若干疾病（尤其为病毒感染）而产生和分泌的。IFN-是影响细胞通信和免疫学控制的生长和分化的重要调节器。用干扰素治疗HCV常常引起不良副作用，例如疲劳、发烧、发冷、头痛、肌痛、关节痛、轻微秃头症、以及甲状腺功能障碍等。利巴韦林是一种肌苷5-单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，增强IFN-在治疗HCV中的功效。 　　2主要技术分支本文由论文联盟http://www.LWLm.coM收集整理 　　以非结构性蛋白为靶标的抗HCV药物的研究主要集中在以下几个方面：第一是所占比例最大的化合物药物，占了整体比例的89%，其结构主要可以分为核苷类和非核苷类两大类，其中，2009年10月2日，夏洛特-梅克伦堡医院管理局D/B/A卡罗莱纳医学中心在其提交的申请WO2010040063A1中公开了一种以NS5A为靶点的金属卟啉类化合物，用于治疗HCV，这为以非结构性蛋白为靶标的抗HCV药物化合物开辟了新的结构类型；第二是核酸序列药物，核酸序列能够在感染病毒的细胞中合成反应毒素，从而杀死被HCV病毒感染的细胞；第三是疫苗药物，通过HCV治疗性疫苗，激活慢性HCV感染者体内特异性免疫反应，从而清除病毒，而目前以HCV结构基因表达产生的HCV疫苗，其诱导的免疫反应较弱，适用人群范围窄，因此，HCV非结构基因为制备更有效的HCV疫苗提供了可能的备选基因。 　　3重要公司的技术演进和发展 　　百时美施贵宝公司最早在2007年开始提交了这一系列的化合物申请，WO2008021927A1、WO2008021928A1、WO2008021936A1为2007年8月9日同一天提交的原始申请，其中要求保护的通式化合物虽然形式上有所不同，但是主要变量的定义是有一定规律的，总体而言，通式为较对称的结构，通式定义中A、B部分，与A、B部分相连的结构D、E，与D、E分别相连的部分为可变的，变化遵循的规律为，A、B部分为苯基或6元杂芳环等，与苯相连的D和E部分为咪唑或五元杂芳环等，与D、E相连部分为含氮杂环或含氮链结构。从2008年提交的一系列申请可以看出，要求保护的结构仍在最初的通式结构框架下，并无太大的改变。到2009年提交的一系列申请，其对结构的修饰发生了较大的改变，首先是对通式结构中A、B的链接键部分，在2009年提交的申请WO2010017401A1中，A、B部分的连接键被定义为可变的，可以为炔键、苯基、呋喃基等，WO2010039793A1中则明确A、B之间的连接键为炔键；其次是A、B部分的结构，WO2010017401A1中A、B部分不再是苯环或六元杂环这样的单环，而是苯并咪唑环这样的稠环，2009年提交的申请中对其他位点并没有重大改变，仅对这两个位点进行了衍生修饰。2010年提交的申请，在2009年提交的申请基础上，进一步对D、E部分及与之相连的部分进行衍生修饰。WO2010117704A1中，首先对A、B部分其中的任一个将其衍生为饱和环烃，其次，D、E部分的咪唑环衍生为噁唑环，与之相连的部分衍生为吡咯稠环；WO2011082077A1中连接键衍生为五元杂环，D、E部分衍生为酰胺结构，与之相连的部分为含氮单环、含氮稠环或含氮链烷基；WO2011060000A1、WO2011075439A1和WO2010117977A1仍在最初通式结构的框架下，对各部分进行衍生修饰；到2010年为止，在最初的通式结构基础上，百时美施贵宝公司已经对该通式结构的各部分均进行了衍生修饰。2011年以后，该公司提交的申请中，通式结构的定义更为宽泛，在具有最初通式结构的骨架基础上，对各部分进行变换衍生，以得到更多的化合物。 　　对这一系列的化合物进行分析，可以看出，百时美施贵宝公司开发的这类化合物通常具有较为对称的结构