FDA对药物杂质的控制要求—马小波博士题库.pptVIP

原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据 残留溶剂或有机挥发性杂质 己烷 (ppm) 丙酮(ppm) 乙酸乙酯(ppm) 甲苯(ppm) 苯 (ppm) 四氢呋喃(ppm) 异亚丙基丙酮(ppm) 样品检测结果 (批号) 1112 ND 142 ND ND ND ND 21 1113 ND 182 ND ND ND ND 12 1114 ND 133 ND ND ND ND 30 1115 ND 705 ND ND ND ND 178 1116 ND 696 ND ND ND ND 147 ICH分类 2 3 3 2 1 2 NA ICH限度 290 5000 5000 890 2 720 NA 康乐化学公司限度 NA 5000 5000 NA NA NA NA 民药公司建议的限度 NA 1000 1000 NA NA NA 200 定量限LOQ 15 100 50 40 LOD:0.8 25 2.5 练习-原料药中残留溶剂控制限度的设置和论证 残留溶剂或有机挥发性杂质 二氯甲烷(ppm) 异丙醇IPA(ppm) 乙酸乙酯(ppm) 四氢呋喃THF (ppm) 样品检测 结果(批号) 1112 78 800 ND ND 1113 89 790 ND ND 1114 90 670 ND ND ICH分类 2 3 3 2 ICH限度 600 5000 5000 720 康乐化学公司限度 600 3000 1000 NA 民药公司建议的限度 定量限LOQ 60 100 50 25 原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据 亚异丙基丙酮(mesityl oxide):是从丙酮经过羟醛缩合反应而产生的一种有机挥发性杂质。 由于USP和ICH都没有对此杂质设定控制限度，其毒理学数据也不完全，建议应用美国FDA在2008年12月出版的产业指导中为基因毒素或可能致癌杂质的限度（1.5微克/日）来设置控制限度。该药的每日最高剂量为10毫克，可认为设置不超过100ppm（0.01%）的限度恰当地控制了该原料药中的这种有机挥发性杂质（参见下面的计算公式） 1.5微克/日 亚异丙基丙酮控制限度=———————————— × 106=150ppm 10毫克/日× 103毫克/毫克 所用的气相色谱分析方法已经过验证，其准确度、精密度、线性、灵敏度、可靠性、耐用性和选择性均适用于这些残留溶剂和有机挥发性杂质的常规检测控制的要求。 原料药与成品药中具有基因毒性和致癌性的杂质 具有基因毒性和致癌性基因毒性的杂质：可以直接与DNA结合或通过影响参与DNA复制的酶，间接地导致DNA损伤。由于快速分裂的细胞在积极合成新的DNA，所以它们对基因毒性（Genotoxic）杂质特别敏感，甚至可能因受损太重而导致凋亡。 欧洲医药局（European Medicine Agency, 简称EMEA，Committee for Medical Products for Human Use, 简称CHMP）在2006年就首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并于2007年1月1日起正式实施。 FDA于2008年12月发表了控制这类杂质的指导原则（草案）。对任何可疑的但未知具体毒理的基因毒性杂质，基于具体药物的每天最大摄入量以上两个指导原则草案都推荐1.5毫克/日作为控制限度。 原料药与成品药中具有基因毒性和致癌性的杂质 毒性关注限（TTC: Threshold of Toxicological Concern)是由FDA下属的食物安全和营养中心为“与食物接触的物质”所提出的一个规定限度。 TTC是通过对700多种致癌物引发肿瘤超过50%概率的致癌基剂量进行简单的线性外推而得。对食物而言，TTC值等于1.5微克/日相当于人的生存期中（平均以70年计）百万分之一患癌症的概率。也就是所谓的有效安全剂量（VSD：Virtual Safe Dose）。 对药物而言，1.5微克/日相当于人十万分之一的致癌概率，相对于目前人类四分之一的“自然”患癌症的比例，一般认为是可以接受的。 因为服药是一个有意识的治疗过程，副作用总是伴随着药物的治疗效用，而药物的使用期相对于人类的生存期是短暂的，所以除了极少数的基因毒性杂质，这一标准是可以接受的。在某些极端情况下，如生命受到即时威胁或极短的使用期限，较高的限度也是可以接受的。对于比终身服药短的临床试验，可以接受高数倍的限制标准。 许多基因毒性杂质的化学结构中具有某些特定的官能团称为示警结构（Alerting Structur