靶向bcl-2小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展δ - 中国药房.pdfVIP

·综述讲座· 靶向Bcl-2小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展Δ 1，2＊ 1，2 1，2# 李杨玲 ，张 博 ，林能明 （1.杭州市第一人民医院/ 南京医科大学附属杭州医院临床药学研究室，杭州 310006；2.杭州市第一人民医院转化医学研究中心临床药理研究室，杭州 310006） 中图分类号 R966 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2016）17-2436-04 DOI 10.6039/j.issn. 1001-0408.2016.17.46 摘 要 目的：了解靶向B 淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展。方法：查阅近年来国内、外相关文 献，对靶向Bcl-2小分子抑制剂的作用机制、药效学研究、临床研究进展进行归纳和总结。结果与结论：靶向Bcl-2小分子抑制剂能 诱导Bcl-2家族蛋白高表达的恶性肿瘤细胞发生凋亡，同时使这些细胞对传统化疗更加敏感。处于临床试验阶段的靶向Bcl-2小 分子抑制剂主要有左旋棉酚、Oblimersen、Obatoclax、Navitoclax 和Venetoclax 等。Obatoclax 有望成为新型的诱导肿瘤细胞凋亡的 药物，Navitoclax 对治疗白血病和淋巴瘤效果明显，特异性Bcl-2小分子抑制剂Venetoclax 单用和联用其他化疗药物均显示出较好 的抗肿瘤活性。靶向Bcl-2为治疗恶性肿瘤开辟了一条新的途径。 关键词 Bcl-2小分子抑制剂；Bcl-2家族蛋白；靶向治疗；肿瘤 恶性肿瘤的主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学 性白血病患者的Bcl-2家族蛋白在病情持续恶化的患者中呈 药物治疗、免疫治疗和靶向治疗等，化学药物治疗是目前最有 [5-6] 高表达 。Bcl-2家族抑凋亡蛋白的高表达与多种肿瘤的化 效的手段之一。化疗药物抑制恶性肿瘤的机制包括诱导肿瘤 疗药物耐药性相关，如Bcl-2家族蛋白的过表达能使肿瘤细 凋亡、阻滞肿瘤细胞周期等。其中，诱导肿瘤细胞凋亡是一种 胞逃避抗肿瘤药物引起的凋亡，从而诱发药物耐药；Mcl- 1 抑制甚至杀灭肿瘤细胞的有效手段，主要有死亡受体通路、线 蛋白的过表达与乳腺癌的发生、发展、获得性耐药密切相关， [1] 粒体通路和内质网通路3条信号通路参与该过程 。B 淋巴细 靶向抑制Mcl- 1可以显著增强多个抗肿瘤药物的抗乳腺癌活 胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白成员是线粒 [7-8] 性 。有研究表明，通过抑制Bcl-2家族蛋白可以抑制肿瘤新 体凋亡通路的重要调节因子，如Bad 、Bax 等可以促进凋亡， [9] 生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移 。因此，靶向抑制Bcl-2 Bcl-2、Mcl- 1等可以抑制凋亡。Bcl-2家族抑凋亡蛋白的过表 家族抗凋亡蛋白能抑制肿瘤的发生、发展和耐药。 达往往使肿瘤细胞能逃避凋亡以及对多种抗肿瘤药物产生耐 2 Bcl-2小分子抑制剂 [2] 药 。Bcl-2抑制剂是能诱导肿瘤细胞凋亡的一类新型抗肿瘤 针对Bcl-2家族蛋白开发的小分子抗肿瘤药物具有较好 药物。笔者查阅近年来国内、外相关文献，拟对靶向Bcl-2小