研究计画书-SaitamaMedicalUniversity.PDFVIP

研究計画書 研究課題名：肺がんのゲフィチニブ耐性におけるBIM 遺伝子多型の関与を解析する後 向き研究 申請者：埼玉医科大学病院 呼吸器内科 萩原弘一 Version 1 2012 年 12 月18 日 Version 2 2013 年2 月20 日 1 １．提供者を選ぶ方針 本研究では、既に実施された臨床試験NEJ002 に登録された症例で、腫瘍が採取され DNA 検体が保管されている患者を対象とする。 ２．研究の意義、目的、方法 【目的】既にわが国で実施された臨床試験NEJ002 の残余検体を用い、日本人のEGFR 変異肺がんにおけるBIM 遺伝子多型の頻度を明らかにするとともに、BIM 遺伝子多型 が肺がんのゲフィチニブ抵抗性に関連しているか否かを検討することである。 【研究方法】 （1） 試料の収集と保管 臨床試験NEJ002 は、未治療のEGFR 遺伝子変異を有する日本人進行期非小細胞肺 がんにおいて、EGFR チロシンキナーゼ阻害薬であるゲフィチニブ（商品名イレッサ） 単剤と標準的化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル）の効果を比較した第３相試 験である。その結果、標準的化学療法と比較し、ゲフィチニブは無増悪生存期間(PFS) を有意に延長することが明らかとなった（2010 年にNew England Journal of Medicine に掲載）（１）。本研究では、NEJ002 においてEGFR 変異を解析するために収集さ れた腫瘍検体から抽出され、解析センターであった埼玉医科大学に保管されている DNA を用いる。 DNA 検体および臨床情報は連結不可能匿名化されたのち半分は埼玉医科大学で検索 し，半分は埼玉医科大学から金沢大学がん進展制御研究所腫瘍内科（矢野聖二教室）に 送付され解析される。 （2）解析対象項目と分子・遺伝子 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍内科（矢野聖二教室）または埼玉医科大学 （萩原弘 一教授教室）において、PCR 法により BIM 遺伝子多型の有無を解析する。また、 EGFR-TKI 感受性に関与することが知られている BIM 以外の遺伝子(KRAS, HER2, PI3K, ERK, MET)異常の有無をPCR 法などで検討する。さらに、ゲフィチニブや標準 的化学療法の奏効性と、BIM 遺伝子多型およびその他の遺伝子異常の相関を解析する。 【期待される成果と意義】 臨床試験NEJ002 で示されたようにEGFR チロシンキナーゼ阻害薬であるゲフィチニ ブはEGFR 変異を有する肺がん患者の約80％に著効する（１）。しかし、逆に残りの 約 20％の症例は EGFR 変異を有していてもゲフィチニブが奏効しない（自然耐性）。 また、著効症例においても大半が1 年程度で獲得耐性を生じ再燃する（獲得耐性）こと が臨床上大きな問題となっている（２）。 BIM （BCL2L11）はアポトーシスに必須のタンパクであるが、BIM 遺伝子の欠失多 2 型が日本人を含む東アジア人の十数％にみられる（白人にはみられない）ことが報告さ れた（３）。さらに、東アジア人の EGFR 変異を有する肺がん症例において、ゲフィ チニブ治療によるPFS は、BIM 遺伝子多型を持たない症例（115 例、11.9 か月）と比 較しBIM 遺伝子欠失多型を有する症例（26 例、6.6 か月）では有意に短いことが報告 され（３）、BIM 遺伝子多型がゲフィチニブ抵抗性に相関することが示唆された。し かし、この報告では、BIM 遺伝子多型を有するEGFR 変異肺がんは26 例しか解析さ れておらず、BIM 遺伝子多型がゲフィチニブ抵抗性を誘導する因子である確証を得る ためには、より多くの症例においてさらに検証する必要がある。 本研究では、日本人症例を対象に実施され、その結果が New England Journal Medicine に掲載された質の高い臨床試験であるNEJ002 の検体を用い（ゲフィチニブ 治療群114 例、化学療法治療群110 例）、同一の臨床試験のなかで、日本人EGFR 変 異肺がん症例におけるBIM 遺伝子多型の頻度や、B