化合物mln4924 通过阻断基因itch 产物的活性治疗结直肠癌的研究.pdfVIP

化合物MLN4924 通过阻断基因ITCH 产物的活性治疗结直肠 癌的研究  * 张明华，郭代红，孙艳   中国人民解放军总医院，药品保障中心，100853  *通讯作者：301sunyan@sina.cn  摘要  MLN4924 是一种选择性的 NAE 抑制剂，有希望成为肿瘤治疗药物。MLN4924 能够抑制 Cullin‐RING 泛素连接酶活性，上调其底物，干扰肿瘤细胞的 S 期 DNA 合成，最终导致肿瘤细胞的凋亡。Cullin‐RING 的泛素连接酶活性需要 Neddylation 体系的修饰。HECT 类泛素连接酶 ITCH 在肿瘤的发展过程中具有重要的作用，可 能与 Neddylation 也有密切的关系。探索 ITCH 的泛素连接酶作用机制就可能有助 于更全面地理解 MLN4924 的治疗机制。我们发现，Nedd8 的修饰可激活 ITCH 的 泛素连接酶活性，促进对 p73 等底物的降解，其活性可被 MLN4924 抑制。ITCH 在结直肠肿瘤中显著高表达。敲低 ITCH 后结直肠癌细胞系的增殖和迁移能力受 到显著的抑制，且与 MLN4924 存在协同作用。ITCH 的激活机制及其在肿瘤中的 调控作用使其有可能成为新的肿瘤药物作用靶点。    关键词：蛋白质降解，泛素连接酶，  Neddylation，ITCH，结直肠癌  MLN4924 Inhibiting the Progresion of Colorectal Cancer in  Nudemice Model Through Downregulation the E3 Ligase Activity  of ITCH  * Minghua Zhang, Daihong Guo, Yan Sun   Center of Pharmacy, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China  * Correspondence: 301sunyan@sina.cn  Abstract  MLN4924 is a potent and selective inhibitor of NAE, holding promise for the  treatment of cancer. The mechanism of MLN4924 was thought to be disrupting  cullin‐RING ligase‐mediated protein turnover leading to the deregulation of S‐phase  DNA synthesis and apoptotic death in human tumour. Cullin‐RING E3s are activated  via modification by the ubiquitin‐like protein Nedd8 in a process called Neddylation.  Neddylation maybe also involved in the activation of HECT‐type E3 ligase ITCH, wich  plays an important role in tumorigenicity. So, deciphering the activation mechanisms  of ITCH is critical for understanding the mechanism of MLN4924 in cancer treatment.  Here, we show that ITCH is activated by Neddylation, promoting its ubiquitination  ligase activity and the degredation of p73, wich can be inhibited byML