浅议毒物兴奋效应.pdfVIP

中山大学研究生学刊 l自然科学、医学版) 第28卷第4期 JOURNAL OF THE GRADUATES VOL．28No4 2007 SUN YAT—SEN UNIVERSITY(NATURAL SCIENCES、MEDICINE) 2007 浅议毒物兴奋效应 龚春梅综述 庄志雄审校 (中山大学公共卫生学院广州510080) 摘 要：剂量反应关系的本质是毒理学的重要特征，并且它在大多数的毒理 学教材中都有详细阐述_J J。对环境污染物的危险度评价是毒理学的重要任务 之一。目前危险度评价所面临的主要挑战是数据的外推。管理者将从动物实验 得到的结果外推到人，不仅要从老鼠到人，还要从实验动物的高剂量接触外推 到人的低剂量暴露。这两种外推都存在着很大的不确定性 J。为了解决这种外 推的不确定性，一种新的剂量反应关系模型——毒物兴奋效应——引起了一些 科学学的注意。在环境毒理学和医学毒理学领域，毒物兴奋效应是一个很有争 议的概念 。本综述的主要目的是讨论毒物兴奋效应的定义、发展、重要特 征、机制、应用和为何未被广泛接受等一系列问题。 关键词：毒物兴奋效应 1 毒物兴奋效应的定义 简单说，毒物兴奋效应就是低剂量条件下表现为适当的刺激 (兴奋)效应，而高 剂量条件下表现为抑制效应。剂量反应曲线为公认的u一型或B一型 。精确来说， 毒物兴奋效应被认为是一种以双相剂量一反应曲线为特征的适应性反应，这种剂量反应 曲线关于刺激反应的幅度、刺激域的范围具有相似的定量特征，它是生物过程直接诱发 或是对生物过程的代偿，最终能引起内环境稳态的紊乱 J。 在哮喘治疗和过去10年的慢性心力衰竭的研究中，最近有文献报道发现一种暂时 性毒物兴奋效应的现象。暂时性毒物兴奋效应表现为长期给药时能引起有益作用，而急 性治疗时则为有害作用的现象。这种现象的机制也许和药物分子的分类有关，如药物分 子可分为激动剂、抑制剂和反激动剂 。 2 毒物兴奋效应的发展 在获得毒物兴奋效应这个名字以前，上一个世纪，u一型剂量一反应假设曾使用过 收稿日期：2007—1 1—05 浅议毒物兴奋效应 很多的名字，根据各个生物学亚领域的兴趣的不同，这些名字包括Arndt．Schulz法则， Hueppe’S法则，Yerkes．Dodson法则，毒物兴奋效应，生态学补充，充足挑战理论和其他 一 系列的名字¨ j。化学毒物兴奋效应有很长的历史，它起始于一个世纪以前的 Schulz Ll 。16世纪Paracelsus写道，很多的毒物低剂量时也许是有益的。Schulz注意到 许多化学物在低剂量时能促进酵母生长和呼吸，而高剂量时却转为抑制 …。60年以后， Southam和Ehrlich对这种现象给了一个确切的名字¨ 。 。尽管很多报道说，Schulz发 现了毒物兴奋效应现象，然而对过去文献研究时发现Virchow是第一个描述者，子Vir— chow注意到尸体的气管粘膜上皮细胞的纤毛在低浓度的氢氧化钠和氢氧化钾下运动能 力增强而在高浓度下运动减弱或停止运动这一现象，这比Schulz早35年 。 在Schulz报道双相性剂量一反应的发生和可重复性后的最初几年，这种现象经常 有报道和有关此方面的文章发表，并且常常是出自一些很有名望的科学家。如受到到多 关注的 《细菌学原理》一书的作者著名的微生物学家Hueppe和著名的科学家Robe~ Koch的门徒，Nobel医学和生物学奖的第三个获得者，都声称独立地用细菌验证了 Schulz的重要发现，并特别声明Schulz科学发现是恰当的，不应该因它是被用来作为顺 势疗法原理的解释而受到轻视。许多其他的科学学也报道了类似的发现，这些科学家包 括Nobel奖获得者Richet、斯坦福大学教授Jensen、哥伦比亚大学教授Branham明确宣 布重复了Schulz；耶鲁大学c．E．Winslow的博士生和麻省理工的Calabrese等。这些集 体的发现确定无疑并最终使这一剂量反应关系进入了20世纪的主流教科书[23-281。 进入20世纪，一方面强调消毒剂的杀伤效应而不是强调