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　　环氧化酶与发热论文 刘华钢， 阳洁， 杨斌， 赖茂祥 【关键词】 发热；,,环氧化酶, 摘要：综述了环氧化酶 (cyclooxygenase,COX)3种同功酶的生物学特性、在发热过程中的作用及与 COX有关的发热的治疗，指出在 COX的3种同功酶中，与发热关系密切的是 COX2，COX1可能与发热的关系不大，而 COX3是否与发热有关.freelboxane ,TXA2 , TXB2)等。COX广泛参与机体的多种生理及病理过程，如炎症、发热、出凝血机制、免疫调节及肿瘤的发生发展等，是近年的研究热点。现就近年来COX与发热的研究进展综述如下。 1 COX的生物学特性 目前认为，COX有COX1、COX2、COX3三种同功酶。人COX1基因长约22.5 kb，定位于第9号染色体9q32~33.3，由11个外显子和10个内含子构成；人COX2基因约长8.3kb，定位于第1号染色体1q25.2~25.3，由10个外显子和9个内含子构成，与COX1具有61%的同源性。人类的COX3 mRNA是由9号染色体编码的，但mRNA中保留了内含子 1，其中包含开放读码框架。犬COX3全长2 706bp，人COX3约5.2 kb。COX1和COX2均为71 kD的膜结合蛋白，而且长度几乎相同，约600个氨基酸。同一种属的COX1和COX2间有60%~65%同源性，而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。两者的主要区别是COX2在N端含有17个氨基酸残基的较短粘性信号肽，而COX1的N端为较大的疏水性信号肽；COX2在C端含有1个特异性的18个氨基酸残基片段(NASSRSGLDDINPTVLLK)，而COX1不含此片段。缺失此段基因对COX2的催化活性没有影响，但此序列很可能与COX2蛋白的快速降解有关［2］。COX3是一种相对分子质量为65 000的膜结合蛋白，具有糖基化依赖性COX活性，根据物种不同，可在疏水性信号肽插入30~34个氨基酸，引导酶进入内质网腔和核被膜。COX3还保留有内含子序列，这可以显著改变酶的特性，使该酶的生物学活性与完全拼接形成的COX1不同［3］。COX1和COX2的X射线晶体结构非常相似，三维空间结构约有60%是相同的。两种同功酶在疏水通道间的氨基酸组成略有差异，COX1在434和523位是异亮氨酸，而COX2在这两个位点是缬氨酸，因缬氨酸体积较小，所以使COX2具有更大的活性位点，可接受更广范围的脂肪酸作为底物，比COX1多大约25%的抑制剂结合位点［4］。至于COX3的晶体结构目前还不太清楚。COX1一般在胃黏膜、肾、血小板、中枢神经系统 (central nervous system,S)、单核细胞和巨噬细胞等组织细胞中呈原生型表达。COX2则在S(包括大脑皮质、海马、下丘脑等)、胃肠道、肾、肺、骨骼和生殖系统（前列腺、睾丸、子宫等）中呈原生型表达［5］，在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞和滑膜细胞等细胞中表现为诱生作用［3］。COX1和COX2的组织分布随物种的不同而有差异，甚至同一组织中也存在差别。在大、小鼠脑中主要是COX1的表达，人脑中两种酶都有同等程度的表达。在大鼠胃中，COX2分布在表面黏膜细胞内，COX1分布在黏膜颈细胞内。COX同功酶的分布在细胞水平也有所不同，COX1主要定位于内质网，而COX2则定位于内质网和核膜，且COX2在核膜的免疫反应是内质网的2倍。而COX3在人的成熟大脑和脊髓有丰富表达，但在胎儿的S却缺乏。COX3 mRNA在大鼠脉络丛和脊髓中的表达水平最高，其次是脑垂体、下丘脑、海马、髓质、小脑、皮层［6］。COX1由“看家”基因编码，一般情况下酶的表达量相对稳定，受刺激后其表达仅上升2~4倍；而COX2由“炎症反应基因”编码，是一种诱导性即刻反应基因，在正常生理状态下多数组织内检测不到，在各种刺激因素作用下便可从头合成，COX2 30 min内迅速增加，并保持6～8 h， 24 h后降至基础水平，其表达可上调10~80倍［7］。诱导COX表达的刺激因素很多，广泛存在于细胞内外，主要包括细胞因子、生长因子、内毒素、致癌物（如佛波酯）、癌基因及癌基因产物等。各种刺激因素有各自不同的胞内信号传导系统且具有组织特异性，例如紫外线可以通过激活P38 MAPK使COX2过表达，该过程可以被MAPK抑制剂SB202190抑制［8］；脂多糖能通过PKC/ ERK/ NFκB信号通路促使COX2基因表达，维生素E则能抑制该通路使COX2基因表达减少［9］。其他一些信号传导系统还包括通过G蛋白偶联机制、酪氨酸激酶介导的通路、生长因子受体等。 由于COX1在多数成年哺乳动物中的表达水平没有太大变化，因此很难对它的转录调节进行研究，而COX2基因表达的调控主要在转录和转录后