药物动力学-临床药代动力学基础与其临床试验设计和实施.ppt

临床药代动力学及其临床试验的设计和实施 ;临床药代动力学 Clinical Pharmacokinetics , PK 定义：是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布，代谢和排泄的学科。 ABSORPTION, DISTRIBUTION, METABOLISM, ELIMINATION ADME ;Absorption;PK/PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics;PK的基本假设： 药物的药效或毒性是与该药物在机体内作用部位的浓度相关的， 通常药物在体循环（血）中的浓度与作用部位的浓度是相关的。;意义： 用于新药设计与评价（包括生物等效性）； 改进剂型 设计合理的给药方案（剂量和给药频度）， 以提高治疗的有效性与安全性； 估价药物相互作用 量体裁衣式个体化治疗 桥接研究 中药现代化;Reason for Failure;;药代动力学研究方法、 药效动力学研究方法、 临床研究方法、 体外研究方法。 ;假设：同一受试者、相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，便可以用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性，即生物等效性。;在临床试验不同阶段的PK （为了药物使用的有效性和安全性） I期: 决定给药方案,用法,用量,给药间隔， 验证速释,缓释,控释特征.饮食的影 响，药物与代谢产物 II期/III期: 肝肾功能不全，特殊人群，病人，老人等等，种族,对药物的相互作用（药酶的干扰）;;药代动力学研究的过程;给药途径：; 药代试验中的注意事项：1 住院条件：病房、饮食、  食物习惯、饮料、其他药物, 依从性 …2 环境 : 活动和卧床,情绪，心理， 紧张,出汗,呕吐,腹泻 3 不良反应：  药代动力学试验时, 应观察记录不良反应;药时曲线及药物浓度－作用关系;AUC area under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积 Tmax time after dosing at which maximum plasma concentration is reached 给药后达到最大血药浓度的时间 Cmax maximum plasma concentration attained 一次给药后最高血药浓度 Css steady state concentration 稳态血药浓度 ;t1/2 biological half-life 生物半衰期 Vd apparent volume of distribution 表观分布容积 CL total body clearance of drug 药物的总体清除率 F bioavailability 生物利用度 λz elimination rate constant of drug 药物的消除速率常数(Kel) ;? 生物半衰期 C=C0e-ket Ln(C/C0)=-ket 当C=(1/2)C0 时， t1/2=0.693/Kelc;药代动力学参数的生物学意义;表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。;药代动力学参数的生物学意义;药物的吸收：Ka, AUC, Cmax, Tmax, Bioavailability… AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 药物的分布：Vd, Vss(稳态分布体积，根据TBW计算为 42L，大于此值表示该药物的血管外分布） 药物的代谢：Ke， Tmax, Cmax 药物的排泄：T1/2，Ke，CL （肝中血浆流量为50L/hr， CL 大于此值表示药物可能有其它代谢途径） 尿中药物的排泄： CLr （肌酐清除率80 ml/min)过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者,提示经代谢消除为主,肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰,联用时应注意!, 必要时，临床用药时应注意剂量调整。;药代动力学参数的计算;房室模型：(Compartment) 非房室模型：(None compartment) 统计矩 （Statistical moment）;房室模型： 描述某种药物的PK 特性最常见的方法是将人体