尼莫地平PLGA微球的制备方法改良及其特性研究.pdfVIP

摘 要 尼莫地平（nimodipine ，NMP ）在临床上常被用为选择性作用于脑血管平滑 肌的钙拮抗剂，己成为治疗脑血管疾病的首选药物。针对其体内半衰期短，口服 生物利用度低，须频繁给药，且副作用较严重等问题，本文将其微囊化以提高 NMP 的临床应用价值。 研究利用乳化-溶剂挥发法将 NMP 进行微囊化，载体材料采用生物可降解 材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA ）。为了通过易挥发潜溶剂的使用来调节微 球的固化速率，在油相溶剂中引入高挥发度的石油醚与二氯甲烷（DCM ）作为 混合溶剂，考察了石油醚与 DCM 的混合比例对载药微球的影响；另外考察了不 同乳化剂、聚合物分子量、聚合物浓度、投药比等因素，并进行了正交优化设计。 研究还考察了减压条件下微球的制备，并与常压下优化所得的微球进行了比较。 另外，对载药微球进行了初步稳定性考察。 结果表明，聚合物分子量增大及浓度的提高均会提高油相的粘度从而增大微 球的平均粒径，载药量，并降低突释率；投药比超过 1:15 时会在微球表面产生 药物结晶且突释率增大；随着油相中石油醚比例的增大（V石油醚 ：V = 0 、1:10、 DCM 1:8、1:4、1:2），微球的固化速率有不同程度的增大，从而影响微球的载药能力 与体外释放等特性。正交优化后，微球包封率（EE ）相对于优化前提高52.2%， 突释率相对降低 58.8%，所得微球粒度分布均匀，外表光滑致密，缓释效果增强 （25 d后累积释药率约 80% ），体外释药动力学研究结果表明药物释放遵循扩散 和骨架溶蚀共同控制的机制，且工艺重现性良好；优化组载药微球与以DCM为 单一溶剂制得的微球相比，包封率有小幅提高，形态改善显著；另外，石油醚的 使用未改变药物与聚合物的物理存在状态，而在较小程度上降低了聚合物的玻璃 化转变温度（Tg ）。利用减压去除溶剂法，所得微球包封率较常压下高（EE ＞50% ）， 但因其表面的少量结晶，体外释放速率较快（18 d时累积释药率即可达到 80%左 右）。NMP微球初步稳定性试验结果表明，微球对湿、热及强光不稳定，宜在低 温，低湿及避光条件下保存。 关键词：微球 混合溶剂 石油醚 减压 形态 体外释放 Abstract Nimodipine (NMP) is a calcium antagonist, with a preferential effect on the smooth muscle of cerebral vascular, which has been the first-choice drug in the treatment of cerebrovascular disease. However, due to the short half-life and low oral bioavailability of NMP, frequent dosing is necessary, and severe side effects restrict its application. In this study, we produced NMP microspheres to improve its clinical application value. NMP was microencapsulated in the poly (D,L-lactideco-glycolide) (PLGA) via the emulsion-solvent evaporation/extraction process. Petroleum ether was applied as a co-solvent in the preparation to adjust the solidification rate of the microspheres. To perform the orthogonal design for the process optimization,