结直肠癌的分子诊断及预警.pptVIP

* * * * * * 西北大学 生命科学院 结直肠癌的分子诊断及其预警 为什么得癌症？？ 癌症是一种老年人的疾病 不再被进化保护 为什么癌症难以治疗？？ 发现晚 基因与环境相互作用的结果 多维系统 描述癌症的词汇 症状 解剖学描述 身体部位描述 癌症基因组图谱项目 目 录 一，结直肠癌概述 1、结直肠癌—威胁健康的隐形杀手！ 2、临床医生面临的困境 3、结直肠癌的分子机制 4、结直肠癌的发生机制 二，结直肠癌的基因诊断 1、大肠癌基因诊断的临床意义 2、基因诊断与传统诊断的关系 3、适合做大肠癌基因诊断的高危人群 4、大肠癌基因诊断选项指南 5、基因导向下的健康管理 三，散发性结直肠癌的基因筛查 结直肠癌——威胁健康的隐形杀手！ 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是消化道最常见的恶性肿瘤之一。2008年全球新增结直肠癌患者约120万,是女性发病率第二的新发恶性肿瘤，在男性中位居第三。 我国每年新发病例约15万，死亡近8万，死亡率居恶性肿瘤第5位。 平均每3．5分钟就有1例患者被诊断为结直肠癌，每9分钟就有1例患者死于结直肠癌。 结直肠癌正成为威胁人们健康的又一杀手！ 图1上海市结直肠癌发病率与发病人数 临床医生面临的困境 绝大多数大肠癌患者在出现症状2至3个月后，才去医院检查，往往已到癌症晚期。 遗传性非息肉性大肠癌患者由于没有明显结肠息肉，即使做结肠镜检也难以早期发现。 一般大肠癌对各种放射治疗不够敏感，抗癌药物亦难治愈，目前临床上的治疗手段主要是手术切除，辅以化疗。 因此，对于大肠癌的防治，根本之策是早发现、早诊断、早治疗！[5,8] 结直肠癌的分类 分为遗传性结直肠癌和散发性结直肠癌。 遗传性结直肠癌占30%，主要包括遗传性非息肉性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal　Cancer，HNPCC）和家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis，FAP)。 散发性结直肠癌占70%，没有明显家族遗传倾向和家族史，缺乏一些直接用于疾病风险预警和早期诊断的明显的遗传标志物，所以目前从基因检测的角度很难做到早发现、早诊断、早治疗。 结直肠癌的分子机制 随着分子生物学的发展，尤其是疾病基因组学的深入研究，人们开始从分子水平上对结直肠癌进行重新认识： 染色体不稳定（Chromosome Instability，CIN）：由于染色体数目、结构变化引发的结直肠癌。 微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI）：微卫星序列在DNA复制过程中最容易发生错配，需要错配修复基因(MMR)进行修复。如果MMR发生突变或甲基化异常造成功能丧失，错配的序列得不到修复，造成多种调节生长和增殖的靶基因突变，导致结直肠癌的发生。 结直肠癌的发生机制 结直肠癌的发生涉及癌基因、抑癌基因和错配修复基因以及一些修饰基因，是一个多步骤、多基因突变和缺失的累加过程。  目前认为大肠癌的发生遵循两条途径：染色体不稳定途径和错配修复途径。 1）染色体不稳定途径  遵循“正常粘膜一腺瘤一腺癌”的组织发生顺序。在此途径中染色体的不稳定，导致癌基因的激活突变和抑癌基因的失活突变(杂合性丢失)，从而引起结直肠癌的发生。家族性腺瘤性息肉病（APC基因突变）和大部分散发性大肠癌经由此途径发生。 2）错配修复途径  错配修复基因（Mismatch Repair gene，MMR）表达产物为错配修复蛋白，是一种核酸水解酶，在DNA 的复制过程中水解错配的碱基，从而使DNA能够精确复制，保证了人遗传的保守性和稳定性。如果该基因发生突变，错配修复蛋白的表达量就会下降、不表达或出现截短，产生突变表型，引起微卫星不稳定性（MSI），导致结直肠癌的发生。 结直肠癌基因诊断的临床意义 1)结直肠癌基因诊断是在肿瘤细胞还没有产生之前，明确疾病发生的可 能，是真正意义的“早期诊断”。 与HNPCC肿瘤发生相关的MMR基因，包括hMLH1、 hMSH2、hPSM1、hPSM2、hMSH6和hMSH3等。其中，hMLH1和hMSH2基因突变占所检测到突变的80%。携带该基因突变的人其在70岁前发生结直肠癌的风险为70%～90%。 通过DNA直接测序，检测MMR基因的MLH1和MSH2的33个位点的突变，结果为阳性，可以确诊为遗传性非息肉性大肠癌(HNPCC) ，对于预防与治疗具有重要意义。 结直肠癌基因诊断的临床意义 2)可对临床已经诊断为“结直肠癌”的患者进行分子病理分型，以便进一步明确患病的原因，分析其是否具有遗传倾向，提醒患者直系亲属及早预防和治疗。 HNPCC发病