浅谈生物催化的不对称合成试卷.docVIP

中山大学研究生学刊 ( 自然科学、医学版 ) 第 28卷第 1期 JOURNAL OF THE GRADUATES VOL. 28 1 2007 SUN YAT SEN UN IVER SITY ( NATU RA L SC IENCES、M ED IC IN E) 2007 浅谈生物催化的不对称合成* 布丽斯 (中山大学高分子研究所, 04硕, 广州 510275) 摘 要: 生物催化手性合成是近些年来备受关注的一个重大课题, 生物催化 的手性合成反应条件温和、环境友好、高效率和高选择性。这使它成为当今手 性合成方法研究的热点和发展方向。本文就近几年来, 尤其是 2000年以来在 这些方面的研究进展作一总结。 关键词: 生物催化; 不对称合成; 酶; 生物转化 1 引言 生物催化 ( biocatalyst) 是指利用酶或有机体 ( 细胞、细胞器等 ) 作为催化剂实现 化学转化的过程, 又称生物转化 ( b iotransform ation)。不对称合成是指利用手性诱导剂 使无手性或潜手性反应物转变成单一对映体的过程, 又称手性合成 ( ch iral syn the sis) [ 1] 。因此, 生物催化的手性合成 ( ch iral syn thesis w ith biocatalyst) 是指利用纯酶或有 机体催化无手性、潜手性化合物转变为手性产物的过程。生物催化中常用的有机体主要 是微生物, 其本质是利用微生物细胞内的酶催化非天然有机化合物的生物转化, 又称微 生物生物转化 ( m icrobial b iotransform ation) 。固定化酶和固定细胞技术可使生物催化反 应在固定床内连续进行生物转化, 这将使得生物催化法具有工业化应用价值。 在生物催化手性合成反应中, 可以用离体酶或完整细胞作催化剂。两者的实质都是 酶, 但前者酶保留在细胞中, 后者酶则已从细胞中分离纯化。反应中使用何种形态的酶 取决于多方面的因素, 如反应类型、辅酶、辅酶循环和反应规模等。许多酶都需要辅助 因子或辅酶才能进行反应。由于细胞能自身合成这些因子, 因此, 用生长的细胞进行转 化则不需要添加这些辅助因子。而当使用无细胞的纯酶则需要添加这些辅助因子, ATP、NADH 或 NADPH 是最常用的辅酶。他们一般价格昂贵, 必须采用另一种特殊的 酶使它们能在原位再生而反复使用。据推测, 自然界中约有 25, 000种酶, 其中已被认 可的有 300多种。根据酶催化的反应类型, 可将酶分为 6类: 氧化还原酶、转移酶、水 解酶、裂合酶、异构酶和联结酶。酶催化反应具有高效性和立体选择性, 它催化的化学 * 收稿日期: 2006- 12- 12 研究生学刊! (自然科学、医学版 ) 二? ? 七年第一期 反应具有化学、区域和对映选择性。 2 非水介质中的生物催化反应 有机物一般都是在非水介质中合成的, 而天然酶主要是在水溶液中催化反应。事实 上, 生物体内一些结合在膜上的酶也是在疏水环境中起催化反应, 因此, 非水介质中的 生物催化反应成为手性合成研究的一个活跃领域。反应中常用的非水介质体系有: 水 - 有机溶剂两相体系、反向胶束体系、单相水不互溶有机溶剂体系、水互溶有机溶剂单相 体系等。许多酶在非水介质中的催化活性下降, 影响其活性的主要因素很多, 如溶剂性 质、水含量、 pH 值、扩散因素、底物和产物的溶剂化等。 1 酯合成反应 酯合成反应采用生物催化剂脂肪酶或酯酶进行催化完成。酶催化的酯化反应可用于 手性二醇和内消旋二元醇、伯醇、仲醇的动力学拆分。 图 - 1 酶催化酯合成与酶水解反应的立体选择性 2. 2 酰胺化反应 水解酶在有机溶剂中能催化酯氨解合成酰胺, 当 N 型亲核试剂如氨、胺或胼参与 酰基转化反应时, 胺或胼通过亲核反应能捕获酶 - 酰基中间体中的酰基形成 N 酰基衍 生物。由于反应过程中离去分子醇的亲核性比氨、胺或胼亲核性的弱, 即生成的酰胺类 化合物比酯类化合物稳定, 因此酯的氨解反应被认为是不可逆反应, 见图 - 2。 图 - 2 酯的氨解和胼解反应  52 浅谈生物催化的不对称合成 酶催化酰胺化反应具有手性识别作用, 可由于消旋体胺的拆分。枯草杆菌蛋白酶在 有机溶剂中能催化消旋体 甲基苄胺与丁酸三氟乙酯进行立体选择转酰基反应, 从而 拆分消旋体[ 2] , 见图 - 3。有机溶剂对反应的选择性影响很大, 若用极性溶剂取代亲酯 性溶剂可使反应的选择性增加。 图 - 3 酯氨解由于 甲基苄胺的拆分 2. 3 多肽合成反应 多肽化学合成法中, 尤其是在活化步骤中, 存在着氨基酸消旋化的可能。另外, 化 学法合成的终产物中含有多种相似序列的多肽, 因而产物分离纯化困难。解决这些问题