第十七章_抗肿瘤药.ppt

抗心律失常药物 抗高血压药 第十七章 抗肿瘤药 恶性肿瘤 抗肿瘤药物 第二节 直接作用DNA的药物 氮芥类——β-氯乙胺类 氮芥类药物的作用机理 ２.　 氮芥类药物及发展 环磷酰胺在体内的代谢 环磷酰胺用途 氮芥类药物的合成 （二）乙撑亚胺类 （三）甲磺酸酯及多元醇类 多元醇类 多元醇类 （四）亚硝基脲类 （五）三氮烯咪唑类 三氮烯咪唑在体内的代谢 三唑烯咪唑衍生物的构效关系 （六）肼类 二、金属铂配合物 铂配合物的作用机制 三、博来霉素类 博来霉素结构 博来霉素的作用机制 四、作用于DNA拓扑异构酶的药物 DNA的双螺旋结构 放线菌素D 嵌入型抗肿瘤药物 嵌入型抗肿瘤药物：阿霉素类 第三节 干扰DNA合成的药物 （抗代谢抗肿瘤药物） 胞嘧啶衍生物 盐酸阿糖胞苷的合成 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 叶酸拮抗剂 叶酸拮抗剂 抗有丝分裂药物 有丝分裂 有丝分裂：前期 抗有丝分裂药物 抗有丝分裂药物 基因治疗 长春碱 长春碱类抗肿瘤药物在与微管蛋白结合时，与未受损地微管蛋白 在生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 长春碱类药物在微管壁上有一个低亲和力的结合点，可诱使微 管在细胞内聚集形成聚集体 使肿瘤细胞停止在分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖 长春碱类药物的构效关系 长春碱和长春新碱在N1的取代基为甲基和甲酰基，因此造成两种药物在抗肿瘤谱和抗肿瘤活性临床应用，神经毒性上的差异。 C3和C4位酯基的修饰对长春碱类化合物和微管蛋白的亲和力影响较小或没有影响，但对药物在细胞内的聚集和滞留有显著改变 C2’和C18’位取代基和立体构型对长春碱类化合物抗肿瘤活性的保留十分重要，其立体构型的改变，取得基的改变、环的破坏均会影响 脲嘧啶衍生物 【作用用途】嘧啶类抗代谢药。体内转变为5-氟脲嘧啶脱氧核苷，而影响DNA的生物合成，发挥抗肿瘤作用。主要用于消化道癌、肺癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎、头颈部癌、皮肤癌等。 X 氟脲嘧啶作用机制 氟脲嘧啶 疗效好，但毒性大，可引起严重消化道 反应和骨髓抑制等副作用 替加氟 适应症与氟脲嘧啶相同，但毒性为其 1/6作用 去氧氟脲苷 体内被脲嘧啶核苷磷酰化酶转化为5－FU，肿瘤组织中含有较多该酶。使用与胃癌，结肠癌，直肠癌，乳腺癌的治疗 盐酸阿糖胞苷 在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）发 挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA聚合酶活性，阻 止DNA合成，抑制细胞的生长。 临床用于急性白血病、恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、 头颈部癌等。也用于病毒感染性疾病。 嘌呤拮抗剂 次黄嘌呤 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物 巯嘌呤 在体内经酶促转化为有活性的6－硫代次黄嘌呤，抑制腺酰 瑚珀酸合成酶，阻止肌苷酸转化为腺苷酸，抑制DNA和RNA 的合成 巯嘌呤的合成 喷司他丁 对腺苷酸脱氨酶有强抑制作用，通过对腺苷酸和去氧腺 苷酸的不可逆去氨基作用控制细胞内腺苷酸的水平，从 而抑制核苷酸还原酶，进而阻断DNA的合成 叶酸在体内的总量仅5～6毫克，但几乎参与机制所有的 生化代谢过程，参与体内许多重要物质如蛋白质、脱氧 核糖核酸（ＤＮＡ）、血红蛋白等等的合成。 对细胞分裂和生长有重要作用。 体内叶酸缺乏时，其直接的后果就是细胞的分裂和增殖 受到影响。这在血液系统则表现为血红蛋白合成减少， 红细胞不能成熟而产生巨细胞性贫血。临床用作抗贫血病 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性 白血病 氨基蝶呤 甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶几乎不可逆结合，从而阻止 DNA合成和细胞复制所必须的四氢叶酸的形成 蝶啶环的1、2位结合在天门冬氨酸－27形成较强的静电 相互作用 甲氨蝶呤 与二氢叶酸还原酶的结合能力比二氢叶酸强1000 倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，干扰胸腺嘧啶 脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的 合成具有抑制作用 细胞从第一次分裂结束开始到下一次分裂结束为 止，所经历的全过程称为细胞周期（cell cycle） 细胞分裂的关键就是将复制的遗传物质的载体——染 色体平均地分配到两个子细胞中 细胞增殖是通过细胞周期（cell cycle）来实现的，而细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来保证的。细胞无限制增长对个体来说意味着癌症，个体无限制繁殖对地球来说意味着灾难。 细胞增殖是通过细胞周期（cell cycle）来实现的，而细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来保证的。细胞无限制增长对个