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药物暴露量-效应关系研究指导原则 目 录 Ⅰ.前言 2 Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 2 A. 是药物研发过程中的关键性内容 3 B. 用于支持确定安全性和疗效的信息 3 Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系） 8 A. 剂量-时间关系和浓度-时间关系 8 B. 浓度-效应关系：2 种途径 9 Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法 10 A. 群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 10 B. 暴露量-效应研究试验设计方法 10 Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容 14 A ．测定全身暴露量 14 B. 测量效应 17 VI. 建立暴露量-效应关系模型 19 A. 一般考虑 19 B. 建立模型的策略 19 VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：21 参考文献 23 附录A ：相关的规范指南24 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合 26 1 药物暴露量-效应关系研究指导原则 Ⅰ.前言 本文件为研究性新药（IND ）的申办者或提交新药申请（NDAs ）或生物制品许 可申请（BLAs ）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露 量-效应信息的运用方面的建议。本指南可以和国际协调会议（ICH ）E4 指导原则中 关于支持药品注册的暴露量-效应信息，以及其他一些相关的指导原则一起加以考虑 （参见附录A ）。 本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用；（2 ）对于 设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点；（3 ）暴露量-效应模型 建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略；（4 ）将药物暴露量-效应关系的评估整 合到药物研发的各个阶段中；以及（5 ）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。 本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列 表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。 SFDA 的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。 相反，规范指南叙述了管理当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法 规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。在管理当局规范指南中所使用的应当一 词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。 Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。这些 描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。推荐申 办者参考其它的 ICH 和 SFDA 技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内 容。 2 A. 是药物研发过程中的关键性内容 许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价值的药物是基于对体外受体结合特性 和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。除了描述药物在人体中 的耐受性和PK 以外，1 期和 2 期临床试验研究还可用于探索药物暴露（剂量或浓度） 与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关 系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联；（2 ）为可能的药物作用机制提供 依据（概念确证）；（3 ）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一 步概念确证）；（4 ）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供 依据。效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤， 甚至是决定开发哪种剂型（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。暴露量-效应和 PK 数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。 B. 用于支持确定安全性和疗效的信息 除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外，根据试验设计和 研究终点，暴露量-效应试验还能够：  代表良