免疫抑制类抗生素.docVIP

微生物来源的免疫抑制剂的研究现状 王素霞 摘要：微生物来源的免疫抑制剂的研究，最早是1968年Lazary等分离出的化合物ovalicin。环孢菌素的出现，使器官移植的存活率大大提高，给器官移植医学带来了革命性的变化。近几年来，不断有新的选择性免疫抑制剂出现，本文对几种重要的徽生物来源的免疫抑制剂(麦考酚酸，，，西罗莫司，15-deoxyspergualin，)在作用机制、药理、临床应用和不良反应方面作一综述。 关键词：微生物来源；免疫抑制剂；选择性 免疫抑制剂(immunosuppressant)是一类通过抑制细胞及体液免疫反应而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，可抑制机体异常的免疫反应，主要应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、风湿热、胶原病、红斑狼疮、皮肤真菌病、强直性脊柱炎、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血性贫血)的治疗[1]。–CD3、达利珠单抗、巴利昔单抗、依法珠单抗、那他珠单抗。 目前，国内外免疫抑制剂的研究进展倾向于微生物来源的免疫抑制剂和生物基因技术类免疫抑制剂，本文主要介绍已在临床使用或处于临床研究的几种微生物来源的免疫抑制剂。 1 麦考酚酸  麦考酚酸(mycophenolic acid)是Gosio于1896年发现的抗菌物质，为短密青霉(Penicillium brevicompactum)产生的抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制的抗生素。其为苯呋喃类化合物。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成，选择性地抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生，从而发挥免疫抑制作用。 2 环孢菌素瑞士Sandoz公司在巴塞尔微生物研究所进行抗真菌药物筛选时，从美国和娜威的土坡中分离到两种不完全真菌即 Cylnidroarpon lucidum 和Tolypocladium inflatum〔后者正式名称为白疆菌(Beauveria bassiana)〕，产生窄谱有抗真菌活性的环孢菌素。 素(ciclosporin，A，CsA)是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组成的环状结构化合物。环孢菌素A分子式为C62H111N11O12，分子量为1 202。素除了8-位D-丙氨酸是R构型外，所有的氨基酸都是S-构型，而且3-位是肌氨酸(N-甲基丙氨酸)，7个氨基酸是N-甲基化的，1个氨基酸比较特殊(在1-位)，迄今为止在自然界中还没有发现，定(4R)-4-[(E)2-丁基]-4，N-二甲基-Z-苏氨酸(Me-Bmt)，也称为“C-9”氨基酸，分子量为1202。除外，至今已分离出天然的同系物有30多种，从素A到素Z，除了3-位N-甲基丙氨酸和8-位D-丙氨酸外，所有的氨基酸序列都可发生变异。与素A相比，6-、9-和10-位缺少N-甲基，是独特的结构修饰，分别为素U、R、X和E、H及W。结构上最大的变化是在2-位，如2-位为L-2-氨基丁酸称A，为L-丙氨酸称B，为L-苏氨酸称C，为L-绷氨酸称D[3]。[23] Borel于1976年发表了素具有强免疫抑制作用的报道，英国Calne在进行动物实验以后，于1978年初开始用于肾移植，接着又用于肝移植，1980年实现了全分子合成。素强有力的免疫抑制作用和较少的副作用具有划时代的意义，1983年被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用于临床，是第一个具有真正选择性的免疫抑制剂。它使各种脏器移植的成功率有很大的上升，因此后来素在20世纪80年代成为免疫抑制法的中心话题，开辟了脏器移植的新纪元，进行肾脏、心脏、肝脏和胰脏移植的病人数目也急速增加，并确定了把心脏移植、肝脏移植作为临床治疗方法之一的地位。素成为新一代免疫抑制剂。 作为一种有效的免疫抑制剂环孢菌素A的主要特点是抑制作用的选择性它主要作用于T细胞抑制其活化[4]而在药理剂量下对T细胞的产生没有抑制作用。环孢菌素A抑制T细胞活化的早期,即作用于细胞周期的G0-G1期的界面阻止细胞进入G1期抑制Th)产生IL2、IL3、IFNγ等各种淋巴因子和IL2R的表达或环孢菌素A抑制植物凝集素(PHA)、Ca2+载体A23187等引起细胞内钙离子增加所诱导的淋巴细胞活化抑制IL2、IL2R等的基因活化和mRNA的转录从而抑制了细胞毒T细胞(Tc)的产生。另外环孢菌素A对B细胞和巨噬细胞增殖和功能没有直接的抑制作用这一点对移植耐受性的形成很有意义[5]。国内环孢菌素A生产基本流程 培育米孢子→进入一级种子罐→进入二级种子罐→进入发酵罐→放罐→过滤弃滤液用酒精浸提→收集浸泡液,过柱浓缩,除杂质→萃取除杂质进一步浓缩→结晶→环孢菌素粗粉→乙酸乙酯溶解真空减压蒸出乙酯→过硅胶柱层析→纯的环孢菌素A组(精粉) 对环孢菌素A生产工艺的改进 菌种方面，培育环孢菌